“אילו הייתי צעיר ב-30 שנה הייתי מפתח סימולציה של המוח”

כך אמר חתן פרס נובל לכימיה מרטין קרפלוס בהרצאת הנובל שתיארה את הדרך לתגלית. אריה ורשל דיבר על הצורך בחישוב פשוט של מבנה חלבונים ומייקל לויט דיבר על ההשלכה של התוכנה שכתב על עולם פיתוח התרופות

“אילו הייתי צעיר ב-30 שנה הייתי מפתח סימולציה של המוח” כך אמר חתן פרס נובל לכימיה מרטין קרפלוס בהרצאת הנובל שתיארה את הדרך לתגלית. הוא התמקד בעיקר בדרכי ההפשטה של תיאור תהליכים כימיים דינמיים כך שניתן להשתמש בתיאור שלהם לפי מכניקת הקוונטיים, אך לערוך את החישוב בסיוע המכניקה הקלאסית.

היום השיטות שפיתחו קרפלוס, פרופ’ אריה ורשל ופרופ’ מייק לויט מאפשרות למדענים לבצע סימולציה של חלבונים רבים ובמיוחד מורכבים כגון הריבוזום, וירוסים, תאים שלמים ואפילו את פעילות המוח האנושי. בהרצאתו הסביר קרפלוס כי החלק שלו בתהליך היה הפשטה של תהליכים מסובכים כלשהם, ושאת ההסבר לגבי ההשלכה של הדבר על ההבנה של פני השטח של חלבונים או כל מולקולה אחרת הוא משאיר לורשל ולויט לתאר.

אבל כמו בכל תהליך מדעי גם כאן צריך להזהר ולבדוק שהסימולציות אכן מייצגות את התופעה האמיתית שבטבע: :”אני תמיד מזהיר את הסטודנטים שלי שגם אם מגלים דברים מפתיעים וחדשים, שיבדקו טוב אם לא נפלה טעות בדרך לגילוי.”

את ההסבר לגבי ההשלכה הוא השאיר לפרופ’ ורשל ופרופ’ לויט.

פרופ’ אריה ורשל הסביר כי הגוף שלנו מורכב מתאים ומאנזימים שאומרים לו כיצד להתנהג. ובתוך התא יש הרבה צמתים שעליהם פועלים אותם אנזימים, כל צומת כזו היא חלבון, וחשוב לדעת מהי צורתו של כל חלבון, דבר שהשתפר באופן ניכר ב-50 השנים האחרונות. חלקו בתהליך הוא ההבנה כיצד ניתן ללמוד מהצורה של אנזימים כדי להבין כיצד היא פועלת. “העניין שלי הוא להבין כיצד מולקולות מורכבות פועלות.” זה כמו להסתכל על שעון, לצפות במהירות שבה גלגלי השיניים שלו מסתובבים אבל זה לא אומר שאנחנו באמת יודעים כיצד פועל השעון (אהוד ברק הוא אחד הבודדים שיודע לפרק שעון ולהרכיב אותו בחזרה). באנזימים – הקריסטלוגרפיה מראה לנו את החלקים, ספקטרוסוקיפיה של ולחקולה אחת מראה לנו כמה מהר הוא מסתובב, אבל אני חייב לדעת כיצד זה פועל.

לאחר מכן תיאר כיצד הגיע למעבדה של שניאור ליפסון, למרות שלא חשב ללכת על קריירה מדעית, אלא בזכות שכנות הקיבוצים שלהם ניר דוד ושדה נחום. בין השנים 1966 ל-1969, בסיועו של מייק לויט, עסקה המעבדה במה שמכונה היום CONSISTENCE FORCE FILED ובעזרתו של מייק פיתחנו תוכנה שמאפשרת לבצע מולקולה מכאנית, שאיפשרה לפשט את מודל המולקולות באמצעות כדורים וקפיצים.

בהמשך תיאר את העבודה המשותפת שלו עם מרטין קרפלוס בפוסט דוקטורט, ועל מה שעשה בהמשך במכון ויצמן. את מרבית האירועים תיארנו בראיון המקיף שערכנו איתו לפני כחודש. “הרעיון הוא להתמקד על החלק המעניין ואת שאר התמונה לייצג עם פחות פיקסלים.”

לקראת סוף ההרצאה הסביר פרופ’ ורשל כי כוח המיחשוב של היום מאפשר לפענח פעולתם של חלבונים יותר ויותר מורכבים ובמיוחד, מאפשר לבצע סימולציה של פעולתם במשך זמן ארוך של עד מילישניה. סימולציה מלאה כזו נתקלת אפילו היום בבעיות זכרון (זכרון מחשב א.ב.) ולכן פיתחנו מודל שמאפשר לקצר את משך ביצוע הסימולציה.

התחום שמעניין אותי היום הוא ההתנגדות לתרופות – לדעת מה יהיה הצעד הבא של וירוס או פתוגן אנחנו יכולים לקחת את הידע שלנו על התרופה שהוירוס מתגונן מפניה באמצעות מוטציה, להסתכל על האנזימים של הוירוס, שאמנם מתנגדים לתרופה אך עדיין חייבים לבצע את פעולתם כדי שהוירוס יחיה, ולתקוף את הנקודה הזו. לשם כך יש צורך לבצע סימולציות מורכבות ביותר.

פרופ’ מייקל לויט דיבר על העבר והעתיד של הביולוגיה החישובית, MULTISCALE MODELING אך החל בתיאור ההשראה שקיבל מחתן שני פרסי נובל לינוס פולינג ומשותף לגילוי מבנה ה-DNA מפרנסיס קריק. בשנות השישים קיבלתי השראה דווקא מאיש המדע הנסויי ג’ון קנדרו, שפרסם ציור של מיוגלובין ב-1961 בסיינטיפיק אמריקן ומקס פרוץ שפרסם ב-1962 את מבנה ההמוגלובין על שער סיינטיפיק אמריקן שהיה אז העיתון היחיד בו פרסמו איורים מדעיים, והיה חשוב יותר אפילו מסיינס ונייצ’ר בשנות השישים ןדייויד פיליפס, היחיד בקבוצה שלא קיבל פרס נובל, שפרסם את מבנה הליזוזים באותו כתב עת ב-1965.

ג’ון קנדרו שקיבל פרס נובל בשנת 1962 השפיע עלי, כאשר ב-1964 הוא הגיש תוכנית טלוויזיה מדעית ב-BBC. הייתי אז בן 16 והגעתי מדרום אפריקה, שם לא היתה בכלל טלוויזיה, באנגליה היתה לנו טלוויזיה שחור לבן (יותר נכון שחור צהוב) ואני זוכר שבאותה שנה צפיתי בשידורי אולימפיאדת החורף ובתוכנית של קנדרו The Thread of life שהציגה את תחום הביולוגיה המולקולארית. קנדרו הוא זה ששלח אותי לישראל לעבוד עם אריה ורשל ועם שניאור ליפסון במכון ויצמן, למשך כשנה עד שנמצא לי מקום בקיימברידג’.

“שניאור היה באמת אדם החשוב ביותר בתגלית, אם תוציא אותו מהתהליך, התגלית לא היתה מתרחשת. הוא עשה את זה באמצעות רעיון פילוסופי. באותו זמן בשנות השישים הבינו שפנים התא הוא לא סתם גוש של דם, הוא ממש מכונה, בדיוק כמו שעון או מכונית שצריך לדעת כיצד הוא פועל או אפילו כמו עיר – ניו יורק לדוגמה, ליפסון תבע את המונח “consistent force field” לדבריו פחמן הוא פחמן הוא פחמן אבל אז חשבו שהיו סוגים שונים של פחמן (הפחמן החופשי שונה מזה שבפחמן הדו חמצני וכו’). במאמר אריה ושניאור הראו כי זה נכון במיוחד לגבי מולקולות קטנות.”

“בראשית שנות השמונים עבדתי על מודל של נוגדנים, והיתה לי תוכנת מחשב שאיפשרה למדל כל סוג של נוגדנים. חברת PDL הוציאה עליהם פטנט והיא מקבלת חצי מיליארד דולר בשנה דמי זיכיון. אבל יש חדשות רעות, ראשית, לי אין חלק בזה, ושנית, הפטנט הוצא בשנת 1989 ובשנה הבאה תוקפו פג.” הפיתוח החל מסטודנט של לויט שהשתמש בתוכנה שלו למידול נוגדנים.

“העבודה שלנו נדחפה קדימה בזכות הטכנולוגיה. המחשבים נהיו חזקים פי 10,000, זולים פי 10,000 ובעלי קיבלות גדולה פי 10,000. כדי שחישובים יפעלו הם צריכים להיות מספיק פשוטים לצורך ביצוע אבל לא פשוטים מדי כדי שיהיו מדויקים. אתה יכול לחזות את מזג האוויר המדוייק למחר אבל זה יקח לך עשר שנים, בפרט במקום כמו שבדיה, אתה צריך מודל שיהיה מספיק מדויק אבל שירוץ שעתיים.”