חתן פרס נובל לשנת 2015, עזיז סנג’אר תיאר את המנגנון של ‘תיקון נוקליאוטיד פגום בעזרת חיתוך’ אחראי לתיקון של פגמי דנ”א כתוצאה מקרינה על-סגולה או מחומרים מסרטנים כדוגמת אלו הנמצאים בעשן סיגריות
עזיז סאנג’ר נשבה בקסמיהן של מולקולות החיים בעודו לומד רפואה באיסטנבול, תורכיה. לאחר סיום התואר, עזיז סאנג’ר עבד במשך שנים אחדות כרופא באזורי הכפר של תורכיה, אולם בשנת 1973 הוא החליט ללמוד ביוכימיה. ליבו נשבה אחר תופעה אחת במיוחד: כאשר חיידקים נחשפים למינון קטלני של קרינה על-סגולה הם עשויים להתאושש עד מהרה אם מאירים אותם לאחר מכן באור כחול. עזיז סאנג’ר הסתקרן מתוצאה כמעט קסומה זו – כיצד היא פועלת מבחינה כימית?
קלוד רופרט, חוקר אמריקאי, חקר את התופעה הזו ועזיז סאנג’ר הצטרף למעבדתו באוניברסיטת טקסס בדאלאס, ארה”ב. בשנת 1976, בעזרת כלי המדידה המגושמים באותה עת בתחום של ביולוגיה מולקולארית, הוא הצליח לשבט את הגן המקודד את האנזים האחראי לתיקון דנ”א שניזוק על ידי קרינה על-סגולה, פוטוליאז (photolyase), וכן לגדל זן של חיידקים המסוגלים לייצר את האנזים הזה בכמויות גדולות מהרגיל. מחקר זה הפך לעבודת הדוקטור של עזיז סאנג’ר, אך יתר החוקרים לא התרשמו יותר מדי; שלוש בקשות מצידו להתקבל למשרת בתר-דוקטור הסתיימו בדחיות. המחקר שלו אודות אנזים זה נותר בצד. במטרה להמשיך ולעבוד בתחום של תיקון דנ”א, עזיז סאנג’ר עבד בתור טכנאי מעבדה בביה”ס לרפואה של אוניברסיטת ייל, שהייתה מובילה בתחום זה. כאן הוא החל בעבודה שבסופו של דבר תוביל אותו לזכייה בפרס הנובל לכימיה.
עזיז סאנג’ר – מחקר על האופן שבו תאים מתקנים נזקי קרינה על-סגולה
בשלב זה היה ידוע כי לחיידקים יש שני מנגנוני תיקון לנזקי קרינה על-סגולה: בנוסף לאנזים פוטוליאז התלוי באור, נמצאה מערכת שנייה הפועלת בחושך. עמיתיו החדשים של עזיז סאנג’ר באוניברסיטת ייל חקרו את מערכת החושך הזו מאז מחצית שנות השישים, זאת בעזרת זני חיידקים הרגישים לקרינה על-סגולה שכללו שלוש מוטציות גנטיות נפרדות: uvrA, uvrB, uvrC.
כפי שעשה במחקריו הקודמים על האנזים פוטוליאז, עזיז סאנג’ר החל לחקור את המנגנון המולקולארי של מערכת החושך. בתוך מספר שנים הוא הצליח לזהות, לבודד ולאפיין את האנזימים שקודדו על ידי הגנים uvrA, uvrB, uvrC. בניסויים פורצי דרך הוא הראה כי אנזימים אלו יכולים לזהות נזק שנגרם על ידי קרינה על-סגולה, ואז לבצע שני חיתוכים בסליל הדנ”א, אחד בכל צד של החלק הפגום. בשלב הבא מורחק מקטע של 12 נוקליאוטידים הכולל את החלק הפגום.
תיקון נוקליאוטיד פגום בעזרת חיתוך
המנגנון של ‘תיקון נוקליאוטיד פגום בעזרת חיתוך’ אחראי לתיקון של פגמי דנ”א כתוצאה מקרינה על-סגולה או מחומרים מסרטנים כדוגמת אלו הנמצאים בעשן סיגריות.
שלב 1 – קרינה על-סגולה עלולה לגרום לשני בסיסים מסוג תימין להיקשר אחד לשני באופן שגוי.
שלב 2 – אנזים החיתוך אקסינוקליאז (exinuclease) מוצא את הנזק וחותך את סליל הדנ”א. בשלב זה מורחק מקטע של 12 נוקליאוטידים.
שלב 3 – האנזים פולימראז משלים את הפער שנוצר כתוצאה מהחיתוך.
שלב 4 – האנזים ליגאז דנ”א אוטם את סליל הדנ”א. מתקבל מקטע ללא פגם גנטי.
מנגנוני התיקון של נזקי קרינה על-סגולה בבני אדם ובחיידקים דומים
יכולתו של עזיז סאנג’ר לייצר ידע אודות הפרטים המולקולאריים של התהליך שינתה לחלוטין את תחום המחקר. בשנת 1983 הוא פרסם את ממצאיו. ההישגים שלו הובילו אותו לקבלת משרה כפרופסור חבר במחלקת הביוכימיה באוניברסיטת קרוליינה הצפונית. שם, הוא הצליח למפות את השלבים הבאים של המנגנון שנחשף. במקביל לחוקרים אחרים, ביניהם חתן פרס נובל לכימיה לשנת 2015 הנוסף תומס לינדהל, עזיז סאנג’ר חקר את המנגנון בבני אדם. המנגנון המולקולארי לתיקון נזקי קרינה על-סגולה בדנ”א אנושי הוא הרבה יותר מורכב ממקבילו בחיידקים, אולם, מבחינה כימית, המנגנון הזה פועל באופן דומה בכל הייצורים החיים.
אז, מה קרה להתעניינותו הראשונית של עזיז סאנג’ר באנזים פוטוליאז? ובכן, הוא חזר בסופו של דבר לאנזים זה, וחשף את המנגנון האחראי להתאוששות האנזים לאחר חשיפתו לקרינה על-סגולה. בנוסף, הוא סייע להדגים שהאנזים האנושי המקביל לאנזים פוטוליאז עוזר לנו בקביעת השעון הביולוגי שלנו.
2 תגובות
להלן מוסלמי – שלמד בארה”ב, קיבל פרס נובל ובזכות ולא חסד.