פרדוקס הנטינגטון: כיצד גן חיוני גורם למחלה קטלנית

החל מלפני 15 שנה הסכימו חברות הביטוח הבריטיות שלא להשתמש במידע גנטי של מבוטחים כדי לקבוע זכאות לביטוח חיים. לדחיית התביעות יש יוצא מן הכלל אחד. חתמי הביטוח יכולים לקחת בחשבון, בפוליסות מסוימות, את העובדה שהמבוטח נושא את הגֶן למחלה שכונתה בעבר כוריאה כרונית תורשתית וכיום פשוט מחלת הנטינגטון.

כשהמבטחים מודעים לתוצאה חיובית של הבדיקה הגנטית, הם יודעים שמכיוון שעדיין אין בנמצא טיפול רפואי למחלת הנטינגטון היא תהיה, ככל הנראה, סיבת המוות של המבוטח או המבוטחת. ידע זה ודאי יותר מגורמי סיכון אחרים שחברות ביטוח מביאות בחשבון, כמו עישון, צריכת משקאות אלכוהוליים או רכיבה על אופנוע. אדם עם גֶן פגום עשוי לחוות שינויים במצב הרוח והפרעות בזיכרון בגיל צעיר, לרוב בין הגילים 30 ל-50, אף על פי ששינויים אלו יכולים להתרחש מאוחר יותר. לאחר מכן התסמינים יחמירו, ויכללו תנועות לא רצוניות, עוויתות והליכה לא יציבה, המתוארים לרוב כמין “ריקוד” מקוטע. אט אט יאבד הגוף את כל יכולותיו ויאט עד להיעדר תנועה מוחלט, ואז ייכנע החולה כניעה סופית למחלה.

כבר לפני שנים רבות הבינו חוקרים ששינויים בגֶן הקרוי הנטינגטין הם הגורמים למחלה. כולנו נושאים את הגֶן הנטינגטין משום שהוא חשוב להתפתחות מערכת העצבים לפני הלידה. אבל יש שינויים קלים בגֶן מאדם לאדם, ושינויים אלו מסבירים מדוע מקצת האנשים יחלו בהנטינגטון ואילו רוב רובם של האחרים יישארו בריאים.

מקטע אחד של הגֶן מכיל שלישיית נוקליאוטידים, או “אותיות קוד של הדנ”א”, במקרה זה CAG (ציסטאין-אדנין-גואנין) החוזרת על עצמה שוב ושוב מספר רב של פעמים. אצל אנשים בריאים, מספר שלשות ה-CAG נע בין 8 ל-35. אם המספר גבוה יותר, האדם יחלה בסופו של דבר במחלה הקרויה על שמו של ג’ורג’ הנטינגטון (1916-1850), הרופא שתיאר אותה לראשונה. די בעותק אחד פגום של הגֶן (מתוך שני עותקי הנטינגטין שכל אחד מאתנו יורש משני הוריו) כדי לגרום למחלה. ולכל ילד של הורה חולה יש סיכוי גבוה, של 50%, לשאת את הגֶן הפגום. כתוצאה מתבנית תורשה זו, אחד מ-10,000 אנשים באירופה ובארה”ב חולה במחלה.

חוקרים ידעו גם שתסמיני מחלת הנטינגטון נובעים ממוות של תאי עצב בשני אזורים במוח, קורפוס סטריאטום וקליפת המוח, השולטים בתנועות הגוף וביכולות קוגניטיביות גבוהות. משום כך, חלק ניכר מן המחקר על המחלה מנסה להבין כיצד הגרסאות עתירות החזרות של הגֶן גורמות לנזק כזה, וכן לפתח תרופות שיעצרו את ההתקדמות חסרת המעצורים של התסמינים.

המעבדה שלנו, כמו מעבדות רבות בארצות שונות, מקדישה מרץ רב למטרות אלו. לפני כמה שנים, במהלך המחקר הזה, כמה מאִתנו החלו להתעניין גם בשאלה הרחבה יותר, מדוע גרסאות מזיקות של גֶנים שורדות דור אחר דור ואינן מנוכשות בידי הברירה הטבעית. תהינו אם מדובר בכעין משחק “הליכה על הסף” ביולוגי. האם יש יתרון בהישרדות או בהתרבות האנושית כשיש מספר גדול, אם כי לא גדול מדי, של חזרות? אנשים הסובלים מן המחלה גם הם שואלים שאלה זו. הם מבינים שהתשובה כנראה לא תרפא איש, אבל הם עדיין רוצים לדעת.

לאחרונה, מחקרים שעוסקים בשאלה זו הוליכו לתובנות מסקרנות על תפקידו של הגֶן בהתפתחות מערכת העצבים בבני אדם ובבעלי חיים אחרים. מתברר שמספר גדל והולך של חזרות CAG תורם, ככל הנראה, לקידום התפקוד של תאי העצב, כל עוד העלייה במספר החזרות אינה עוברת את סף המחלה. במובן זה, מחלת הנטינגטון אינה בדיוק מחלה גנטית, אלא עשויה להיות תוצר לוואי מצער של אבולוציית עיצוב המוח שהשתבשה. שינוי גנטי שעשוי להפוך אותנו “חכמים” יותר, מוביל, ככל הנראה, לתוצאות טרגיות אם הוא קיצוני מדי. כאן טמון הפרדוקס של מחלת הנטינגטון.

בראשית

עבודת הבלשות שהוליכה להבנת התפקיד שממלא הגֶן באבולוציה של מערכת העצבים דרשה מן החוקרים לחזור בזמן יותר ממיליארד שנה, אל האבות הקדמונים של בני האדם ואל האמבה הרב־תאית דיקְטְיוֹסְטֶליוּם דיסקוֹידֶאוּם. צורות חיים קדמוניות אלו, חיו בין תור הפַּלֵאוֹפְּרוֹטֶרוֹזוֹאיקון לתור המֶזוֹפְּרוֹטֶרוֹזוֹאיקון, והן היו הנשאיות הראשונות של הגֶן, אף שהוא היה שונה במעט מן הגרסה האנושית.

צאצאי אמבות ד. דיסקוידאום עדיין חיים באדמה וברקבובית עלים בקרקעית יערות, והם ניזונים מחיידקים. הם אפשרו ב-2009 למיגל אנדרדה-נבארו, אז במרכז מקס דלברוק לרפואה מולקולרית בברלין, ולקבוצתו, לחפש במאגרי מידע מורכבים ולמצוא את הגֶן באמבה. אנדרדה-נבארו ועמיתיו גילו שאחד ההבדלים בין גֶן הנטינגטון (שם פחות רשמי להנטינגטין) באמבה ובין זה שבאדם הוא שהגֶן באמבה אינו מכיל שלשות CAG. ואף על פי כן, נראה שהגֶן ממלא תפקיד חשוב בשלב חיוני אחד של חיי האורגניזם בכך שהוא מאפשר לאמבות חד־תאיות לחבור יחד זו לזו כדי ליצור את הישות הרב־תאית הקרויה פְּסוֹידוֹפְּלַסְמוֹדיוּם.

כשיש מחסור במזון או כשתנאי הסביבה קשים, צֶבֶר האמבות הזה מגן על עצמו טוב יותר מאשר אמבה יחידה. ב-2011, דיווחו מייקל מַייר וג’יימס גוּסֶלה מבית החולים הכללי במסצ’וסטס שהגֶן מווסת כמה תהליכים תאיים חיוניים, ובכללם המעבר של דיקְטְיוֹסְטֶליוּם לשלב הרב־תאי. תאים יחידים חסרי גֶן הנטינגטון מתקשים לנוע במרחב ואינם מסוגלים לחבור לתאים אחרים בצורה תקינה. נראה אפוא שהגֶן חיוני לתאים שצריכים “להתרועע” זה עם זה כדי לשרוד.

למעשה, לגֶן יש תפקידים רבים. קבוצה באוניברסיטת ג’ונס הופקינס גילתה שהוא אחראי על בקרת הרבייה של האמבות ועל תגובתן לגירויים סביבתיים המניעים אותן לכיוון המזון. במעבדתנו, גילינו שגרסת הגֶן המצויה בדיקְטְיוֹסְטֶליוּם מֵגֵנה על תאי יונקים מפני גירויים סביבתיים המעודדים מוות תאי.

לפני יותר מ-550 מיליון שנה התפצל עץ החיים לשני ענפים: ענף הפרוטוסטום, הכולל חרקים, סרטנאים ורכיכות, וענף הדויטרוסטום, שהוביל לבעלי החוליות, דגים, ציפורים, דו־חיים, זוחלים, יונקים, פרימטים והאדם המודרני. האמבה, שבה אין חזרות של שלושת CAG, מקדימה את הפיצול. אחריו, רק בענף הדויטרוסטום הצטברו שלשות CAG באותה נקודה בגֶן שבה מתרחשות המוטציות הגורמות למחלה בבני אדם.

ב-2008 מצאנו שבמהלך האבולוציה החלו שלשות CAG להצטבר בגֶן הנטינגטון בבעלי חיים המשתייכים למערכת קווּצי העור המשתייכת לבסיס ענף הדויטרוסטום, אליה משתייך, למשל, קיפוד הים הסגול, פּוּרפּוּרַטוּס סְטרוֹנְגילוֹצֶנטרוֹטוּס. בשיתוף קבוצת מדענים מן האוניברסיטה שלנו במילנו, המתמחים בשיטות מִחשוב בביולוגיה, פענחנו את רצף הדנ”א של גרסת הגֶן המצויה בקיפוד הים הזה, וזיהינו שתי שלשות CAG בחלק הראשון של הגֶן.

רצף הדנ”א בקיפוד הים הזה עדיין שונה מזה של האדם. אף שלקיפודי ים יש מערכת עצבים פרימיטיבית, הגֶן מצוי בעיקר ברקמות שאינן עצביות. היעדרו מרמז על כך שבשלבים מוקדמים של האבולוציה, לגֶן ולשתי שלשות ה-CAG לא היה תפקיד חשוב במערכת העצבים. מחקר על השלשות בענף הפרוטוסטום מצוי עדיין בחיתוליו, אבל ברור שהן נדירות (למשל, לדבורים יש CAG יחיד). ברוב המקרים, מערכות בעלי חיים אלו כלל אינן נושאות CAG בגֶן הנטינגטון שלהן.

בשלהי שנות ה-2000, ניתחנו במעבדה שלנו את רצפי הדנ”א של גֶן הנטינגטון בדויטרוסומים אחרים, והממצא המפתיע ביותר היה באִזמלון המשתייך למיתרני הראש (שאותו פענחנו עם קבוצתו של מריו פסטרינו מאוניברסיטת גנואה באיטליה). הביולוגיה של האִזמלון, יצור קטן דמוי דג, מסמנת התפתחות חשובה באבולוציה של מערכת העצבים: הרכישה של מבנה עצבי מקוטב המתמתח מקצה לקצה בחיה. הקצה הקדמי של המיתר העצבי באִזמלון התמיין מעט כדי ליצור כעין שקית, או שלפוחית, העשויה להיות כעין מוח פרימיטיבי.

רצף הדנ”א הראה שכמו בקיפודי ים, גם כאן יש שתי שלשות CAG צמודות. אבל במקרה הזה, רצף האותיות הגנטיות סביב זוג השלשות היה דומה לזה של בעלי חוליות, ובכלל זה בני אדם, והחלבון שמקודד הגֶן מצוי בעיקר ברקמות עצביות. משום כך אנחנו משערים שהבדל זה עזר ליצור את המוח הפרימיטיבי, עם מבנה הראש-זנב.

כשחוקרים בחנו את הגנומים של בעלי חוליות, הם גילו ששלשות ה-CAG מתחילות להתארך התארכות ניכרת באורגניזמים בעלי מערכות עצבים מתוחכמות יותר, ומגיעות לאורכן המרבי בבני אדם. אפשר להסיק זאת כשמסתכלים על מינים שהולכים ומתרחקים מבני אדם, כמו בקר (15 חזרות CAG), חזירים (18), כלבים (10), עכברים (7) ואופוסום (6). לפרטים בני אותו מין באורגניזמים רבים, ובכלל זה פרימטים, יש מקטעי CAG בעלי אורך המשתנה מפרט לפרט.

בעלי חוליות מסמנים פרק חדש באבולוציה של מערכת העצבים. המוח שלהם מתפתח ממבנה חלול הקרוי תעלה עצבית, הנוצר בעובר ומתפתח לאחר מכן למוח. ב-1997 גילתה קבוצת המחקר של מרסי מקדונלד מבית החולים הכללי במסצ’וסטס שגֶן הנטינגטון מעורב ביצירת התעלה העצבית, וב-20122 אישרה הקבוצה שלנו את הממצא הזה והרחיבה אותו לאחר שהראינו שהגֶן תורם להתפתחות מבנה דמוי התעלה העצבית בתרבית רקמה.

שלשות אנושיות

בינתיים, כיווני מחקר אחרים החלו לסרטט תפקיד נוסף לחזרות של CAG: שיפור המוח. תגליות אלו הן, בין השאר, תוצאה של מאמצינו שהחלו בשנות ה-70 למצוא את הגֶן הגורם להנטינגטון. בסופו של דבר, ב-1993, הגנטיקאיתננסי וכסלר ו-57 חוקרים נוספים, כולם בקבוצת המחקר המשותף של מחלת הנטינגטון, בודדו וקבעו את הרצף של הגֶן האנושי, המצוי על כרומוזום 4, וסללו בכך את הדרך לתגלית שאצל אנשים החולים בהנטינגטון שלשות CAG חוזרות על עצמן 36 פעמים או יותר.

שנה לאחר מכן פרסם דייוויד ס’ רובינשטיין, גנטיקאי העובד כעת באוניברסיטת קיימברידג’, מאמר שבו הציע שהמקטע בגֶן הנטינגטון המכיל את שלשות CAG באנשים בריאים נוטה להתרחב כשהוא עובר לצאצאים. ועוד ב-1994, גילה מקס פרוץ, חתן פרס נובל מקיימברידג’, שהחומצה האמינית גלוטמין, אחת מאבני הבניין של חלבונים, המקוּדדות בדנ”א בשלישיית האותיות הגנטיות CAG, החוזרת על עצמה בגֶן הנטיגטון, מקלה על הקישור לחלבונים אחרים. ואולם, לאחר תוצאות אלו הייתה הפוגה ארוכה במחקר על אודות התפקידים הלא פתולוגיים של חזרות CAG. באותה עת, חזרות CAG ורצפי דנ”א חוזרים אחרים נחשבו ל”זבל” גנטי, ללא שום מטרה.

ב-2008, ג’ון ו’ פונדון הנכד, כעת באוניברסיטת טקסס בארלינגטון, ודייוויד קינג מאוניברסיטת דרום אילינוי בקרבונדייל עוררו חדש בנושא לאחר שהעלו שתי השערות: האחת, ששלשות הנוקלאוטידים מעורבות בהתפתחות ובאבולוציה של מערכת העצבים, והשנייה, שהגדלת מספר השלשות בתאי מוח עשויה לשפר את הקוגניציה ואת היכולת ליצור קשרים מיניים וחברתיים.

מאז הצטברו עדויות התומכות בהשערות אלו. מחקר שערכה קבוצתו של מייקל היידן באוניברסיטת בריטיש קולומביה בוונקובר, העלה שאדם אחד מכל 17 אנשים נושא “אלל ביניים”, כלומר גֶן הנטינגטון בריא עם 27 עד 35 חזרות, מספר גבוה אך לא פתולוגי. אצל אנשים בריאים עם מספר גבוה של חזרות CAG נמצאה נטייה לכמות גדולה יותר של חומר אפור (תאי עצב) בגלובוס פלידוס, אזור במוח השולט על תכנון ועל בקרת תנועה ומעורב בתהליכים קוגניטיביים גבוהים. במחקרים שנערכו בתרביות של תאי מוח, הראתה המעבדה שלנו שמספר רב יותר של חזרות מוביל למבנים דמויי מערכת עצבים מתוחכמים יותר [ראו בהמשך].

אפילו נשאים של הגֶן שעתידים לחלות מראים רמות גבוהות יותר של תפקוד קוגניטיבי. ב-2012, דיווחו קרסטן סאפטוכריסטיאן בֶּסט, שניהם אז באוניברסיטת רוהר בבוכום שבגרמניה, שאנשים בעלי גרסאות של הגֶן הגורמות למחלה, שעדיין לא פיתחו תסמינים, משיגים תוצאות טובות יותר במבדקים חזותיים ותפיסתיים אחרים מאשר אנשים עם גרסאות תקינות.

עוזר מוח

מחקרים חדשים על גֶן הנטינגטון בוחנים גם את המטלות הייחודיות שהגֶן ממלא במוח. במחקר שלנו, שנערך בתרבית תאי מוח בצלחות פטרי, גילינו שהגרסה הבריאה של הגֶן הופכת את תאי העצב לעמידים יותר בתנאים קשים. ולהפך, החוקרים שלנו גילו שהשתקת הגֶן במוחות של עכברים גורמת למוות של תאים ולהופעת תסמינים הדומים לאלו של עכברים הנושאים את הגרסה המזיקה של הגֶן. הראינו גם שהגֶן מגביר את הייצור של חלבון הקרוי גורם נוירוטרופי מוחי (BDNF), המעודד יצירת מעגלים עצביים במוח והעברה של אותות עצביים.

אך אולי החשוב מכול, גֶן הנטינגטון מצוי במצב הפעיל ביותר שלו בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית. בפשטות, בלעדיו לא היינו נולדים. הגֶן פועל בזמן הגַסְטְרוּלַציה, השלב בהתפתחות העוברית שהחל ממנו מתפתחות הרקמות העיקריות של הגוף. מאוחר יותר, הגֶן אחראי על בקרת היצירה של תאי עצב חדשים ועוזר לקשר ביניהם.

על אף ההתקדמות, פרדוקס הנטינגטון עדיין קיים. רכישת מערך CAG שממשיך להרחיב את עצמו הוא אולי ההישג האבולוציוני המרכזי של גֶן הנטינגטון, אבל הנטייה שלו להתארך מציבה גם סיכון איום של מחלה קטלנית. שאלות בנוגע למקטעים החוזרים ברצף הגֶן יעסיקו מדענים עוד שנים רבות. אנחנו עדיין צריכים להיטיב להבין מדוע יש שונות גדולה כל כך במספר שלשות ה-CAG בגֶן. אילו שינויים מתרחשים במוח כשמספר השלשות מתקרב לסף שיגרום למחלת הנטיגטון? מדוע הגֶן הופך פתאום מזיק כשיש 36 חזרות? ההבנה שגֶן הנטינגטון מקנה גם יתרון וגם חיסרון יכולה לעזור להסיר מעט מן הסטיגמה של המחלה, ולראות בה לא פגם גנטי כי אם תוצר של תהליך ביולוגי שבסופו של דבר עיצב אותנו כבני אדם.