בתחבולות תעשה לך מלחמה – במלאריה

מחקר ישראלי חושף: כיצד חומק הטפיל הקטלני ממערכת החיסון

למי שחי במדינה מפותחת, נדמה שהמלאריה כבר חלפה מהעולם. ואכן, מאז יובשו הביצות, ורוב היתושים מוגרו, נעלמה המלאריה מהעולם. המערבי. בעולם השלישי, לעומת זה, המלאריה עדיין נפוצה מאוד – מיליונים חולים בה, בעיקר באפריקה ובדרום מזרח אסיה, וכמיליון בני אדם מתים ממלאריה בכל שנה, בעיקר פעוטות ונשים הרות. הפער העצום בתחלואה בין האזורים נובע גם מסיבות אקלימיות, הרבה יותר קשה להדביר יתושים באזורים טרופיים שבהם יש שפע של משקעים וטמפרטורות גבוהות כל השנה (הנחוצות להתפתחות היתושים), אבל בעיקר מסיבות כלכליות. במדינות שאינן מפותחות יש פחות אמצעים להקמת תשתיות יעילות לייבוש ביצות, יותר קשה להקים מערך מסודר להדברת היתושים, ובעיקר אין מספיק השקעת משאבים בפיתוח תרופות חדשות ויעילות או חיסונים למלאריה. סביר להניח שלו היתה המחלה קוטלת מאות אלפים בארה”ב ובמערב אירופה בכל שנה, כבר מזמן היה חיסון יעיל נגדה. כיום יש כמה תרופות יעילות במניעת מלאריה, הניתנות לתיירים לקראת בואם לאזור נגוע. ואולם, טיפול בתרופות האלה בתושבים בקנה מידה נרחב אינו על הפרק, הן מבחינת העלות הגבוהה ובעיקר משום שטפילי המלאריה מפתחים במהירות עמידות לתרופות, תהליך שיתרחש במהירות גבוהה עוד יותר ככל שהשימוש בתרופה יתרחב, מה שיביא כמובן לאובדן היעילות של התרופה בתוך זמן קצת מתחילת השימוש בה. לכן, המדענים תמימי דעים כי הפתרון היעיל נגד מלאריה הוא פיתוח חיסון. כדי שיהיה אפשר ליישם אותו, החיסון צריך להיות קל לשימוש גם בתנאים קשים (למשל, אינו דורש הקפאה), יעיל לטווח ארוך (כי הרבה יותר קשה לנהל מבצעי חיסון חוזרים ומעקב רפואי בעולם השלישי), ובעיקר – זול. הדרישות האלה רק מגדילות את האתגר של המדענים המנסים לפתח חיסון מלאריה, אבל האתגר העיקרי בפיתוח חיסון כזה הוא התמודדות עם אחת המערכות הביולוגיות המורכבות – והמרתקות – שהתפתחו בטבע.

דם, רוק ועקיצות
הגורם למחלת המלאריה הוא טפיל חד תאי בשם פלסמודיום. בשונה מחיידקים או נגיפים, הפלסמודיום הוא תא “אמיתי”, הדומה מבחינות רבות לתאי הגוף שלנו. הטפיל מועבר בין בני אדם בעקיצות של יתוש אנופלס. למעשה, אין מדובר בעקיצה, אלא בנשיכה – ליתר דיוק “ארוחת-דם” של נקבת היתוש, הניזונה מהחלבונים שבדם. במהלך הארוחה, מזריקה היתושה רוק אל הפצע. הרוק מכיל חומרים מאלחשים (אם הנשיכה תכאב, יקטנו מאוד סיכוייה של היתושה להמשיך לדרכה בשלום, בלי להתגלות), וכן חומרים נוגדי קרישה, כדי לאפשר ליתושה למצוץ את הדם בלי הפרעה. בתוך הרוק, שוחים להם גם טפילי המלאריה, והם מוזרקים עמו לדמו של האדם. בתוך זמן קצר מאוד (פחות משעה), חודרים הטפילים מזרם הדם לסוג מסויים של תאי כבד, ומתחילים להתרבוש שם במהירות. כעבור כמה ימים מתפוצצים תאי הכבד מעומס הטפילים, והטפילים משתחררים לדם. קצתם ישובו ויחדרו לתאי כבד, אבל רובם יחדרו לתוך כדוריות דם אדומות, יגדלו בתוכן כשהם ניזונים מתכולתן, ואף ימשיכו להתרבות. כעבור פרק זמן מסויים (יומיים או שלושה), תתפרק כדורית הדם, והטפילים ישתחררו מתוכה. רובם הגדול יחדור מייד לתאי דם אדומים חדשים וימשיך להתרבות בתוכם בדרך הרגילה: תאי הטפילים גדלים ומתחלקים לתאים חדשים. ואולם, מקצת הטפילים יעברו תהליך שונה, ויתפתחו בכדוריות האדומות לתאים המסוגלים לייצר תאי מין. כשהכדוריות האדומות המכילות את התאים האלה מגיעות למעיים של היתושה, חשים תאי הטפיל בשינויים הכימייים סביבם ובירידת הטמפרטורה, ומתחילים לייצר תאי טפילים זכריים או נקביים. אלה משתחררים מהכדוריות האדומות, ועוברים במעיים של היתושה רבייה מינית. אחרי כמה מחזורים של רבייה מינית, מופיעים שוה הטפילים הלא מיניים (שמתרבים בחלוקה רגילה). הם חודרים דרך דופן המעי של היתושה, ומהגרים לבלוטת הרוק שלה. משם הם מוזרקים לדם בעת שהיתושה סועדת את לבה, ומדביקים עוד אדם במלריה. המלריה גורמת לפגיעה בכבד, אבל הנזק העיקרי נגרם מהפגיעה בכדוריות הדם האדומות ומחומרים רעילים הנוצרים בהן בשל פעילות הטפיל, ומשתחררים לדם עם התפרקות הכדוריות. תסמיני המלריה כוללים חום גבוה, כאבים, ולעיתים גם הקאות. תופעה נוספת היא שהטפיל הופך את כדוריות הדם שהוא נמצא בתוכן לדביקות – הן נצמדות לדופן של כלי הדם, דבר שמונע מהן להגיע לטחול, שם מערכת החיסון מפרקת אותן. ואולם, ההידבקות הזו גם עלולה ליצור סתימות בכלי דם קטנים – וכשזה קורה – בעיקר במוח, בכליות ובריאות, הנזק עלול להיות קטלני.

מחליפים חלבונים
טפילי הפלסמודיום, המחוללים את מחלת המלאריה, אינם קבוצה אחידה. יש מאות מינים שונים של פלסמודיום, הגורמים למחלות אצל בעלי חיים רבים. מתוכם, ארבעה מינים גורמים לתחלואה בבני אדם, ואחד מהם – Plasmodium falciparum – הוא הגורם לרוב התחלואה הקשה והמסוכנת. כאמור, מערכת החיסון מסוגלת לתקוף את טפילי המלאריה ולהשמיד אותם. מדובר באתגר מורכב למדי, משום שרוב צורות הטפיל נמצאות רוב הזמן בתוך כדוריות הדם (או תאי כבד), והם אינם חשופים ישירות לתאי מערכת החיסון. ואולם, כשהטפיל נמצא בתוך תאי הדם האדומים, חלבונים מסויימים שלו מוצגים בצד החיצוני של התאים, והם שגורמים להם להידבק לכלי הדם. את החלבונים האלה יכולה מערכת החיסון לזהות ולתקוף, והיא אכן עושה את זה. למרבה הצער, היא עושה את זה באיטיות רבה, ועד שמערכת החיסון מצליחה להגיב – טפילי המלאריה מתרבים במהירות ומחוללים נזק רב. מדוע התגובה של מערכת החיסון איטית כל כך? מתברר שלטפיל יש דרך לחמוק ממערכת החיסון. כאמור, חלבונים מסויימים של הטפיל נמצאים בצד החיצוני של כדורית הדם האדומה כשהוא מתרבה בתוכה. מערכת החיסון מייצרת נוגדנים המזהים א החלבון הזר, נקשרים אליו ומפעילים נגדו תגבה חיסונית יעילה – הם מסמנים את המטרה בעבור תאי דם לבנים שתפקידם לפרק ולהשמיד כל פולש. מערכת החיסון היא מערכת לומדת, והתאים שלה מסוגלים לייצר נוגדן יעיל נגד כל חלבון, גם כזה שלא פגשו מעולם, אבל הדבר לוקח כמה ימים. הטפיל מנצל את הימים האלה היטב, ועד שהנוגדנים מגיעים, הוא מחליף את החלבון החיצוני בחלבון אחר, בעל פעילות דומה, אבל הרכב שונה מעט, והנוגדנים שיוצרו נגד החלבון המקורי, אינם מזהים אותו. שוב יחלפו כמה ימים עד לייצור נוגדן מתאים, ושוב הטפיל מחליף את החלבון שלו לגרסה אחרת ושונה מעט. איך הוא עושה את זה? החלבון הגורם לכדורית הדם האדומה להידבק אינו מיוצר מגן אחד, כמו רוב החלבונים. יש משפחה שלמה של כ-60 גנים המייצרים גרסאות חלופיות לחלבון הזה, ולכן קרויה כל משפחת החלבונים בשם var (קיצור של variety, מגוון). משמעות הדבר – הטפיל יכול לשרוד בדם שבועות וחודשים רבים בטרם תצליח מערכת החיסון למגר אותו, ובינתיים הוא יכול לגרום נזק רב, ואף להמית את החולה. ואולם, הידע המדעי על המערכת המורכבת הזו, עדיין מועט מאוד. כיצד הטפיל מפעיל גן אחד בלבד מתוך עשרות, ובה בעת דואג שכל האחרים יישארו כבויים? כיצד הוא מחליט מתי להחליף את הגן שמתבטא? מדוע הוא ממשיך להחליף מדי פעם את הגנים הפעילים, גם כשהטפילים גדלים במבחנה, ואינם חשופים לאיומי מערכת החיסון? תשובות לשאלות האלה מנסה לספק המעבדה של פרופ’ רון דזיקובסקי, בביה”ס לרפואה של האוניברסיטה העברית ומכון אימריק.

משתיקים ומפעילים
בעבודה שהובילה תלמידת המחקר, ענבר עמית אברהם, גילו החוקרים כי הגורף האחראי לביטוי של גן מסויים הוא מולקולה ארוכה של RNA. ברוב התאים, החומר הגנטי שמור בגרעין בצורת DNA. RNA הוא מולקולה דומה ל-DNA, והוא משמש בד”כ ליצירת “עותק עבודה” של DNA – כשהתא מייצר חלבון מוסיים על פי DNA שבגרעין, הוא אינו מוציא את את החומר המקורי, אלא יוצר העתק של הקטע הרלוונטי (במולקולת RNA), והעותק הזה הוא שיוצא אל מכונות ייצור החלבונים שמחוץ לגרעין התא. ואולם, ל-RNA יש שימושים נוספים, ובמקרה הזה, בקרת ההפעלה של גנים.

פעמים רבות, גורם חיצוני שנקשר לאתר מסויים בגן, מפעיל או מכבה את ביטוי הגן הזה – כלומר, גורם לו לייצר RNA (וממנו בהמשך את החלבון) או להפסיק לייצר אותו. אצל טפיל המלאריה, גילו עמית-אברהם, דזיקובסקי ועמיתיהם כי תפקיד הבקרה שייך למקטע מסויים של RNA: כשה-RNA נצמד לאחד מעשרות הגנים של var, רק החלבון המסויים הזה מיוצר, וכל הגנים האחרים מושתקים. החוקרים לא רק זיהו את מולקולת ה-RNA המפעילה את הגן הנבחר, אלא זיהו גם את ה-DNA המקודד אותה, שהוא מקטע מסויים בתוך אותו גן.

זה איפשר להם לעשות ניסויים מבוקרים: הם יצרו טפילים מהונדסים גנטית, שבהם היתה לחוקרים שליטה על אותו חלק בגן האחראי על ייצור ה-RNA הקריטי. כשהם גרמו לייצור רב של ה-RNA הזה, הגן המסויים של הטפיל הפך להיות פעיל בעת שהיה אמור להיות מושתק. לחילופין, מניעת הביטוי של ה-RNA הביאה לשיתוקו של גן שהיה אמור להיות במצב פעיל. במחקרים קודמים חשפו דזיקובסקי ועמיתיו חלק מהמנגנון המשלים, וגילו כמה חומרים המעורבים בהשתקת הגנים של var אצל טפיל המלאריה. במחקר החדש, שהתפרסם בעת האחרונה בבטאון האקדמיה האמריקנית למדעים PNAS, החוקרים מסבירים בפעם הראשונה את המנגנון המאפשר פעילות של גן מסויים, בעת שכל האחרים מושתקים. “הממצאים יכולים לאפשר לנו לפתח דרכים לפעולה נגד טפיל המלאריה”, מסביר דזיקובסקי. “אנו יכולים למצוא דרך למנוע ממנו להפעיל את הגן שהוא מעוניין, וכך לחסום את המחלה, או לחילופין, לאלץ אותו להפעיל את כל הגנים, וכך למנוע את יכולתו לחמוק ממערכת החיסון ולאפשר לה להשמיד אותו”.

להציל חיים

המחקר של דזיקובסקי ועמיתיו, שנעשה בין השאר במימון האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים, פורץ דרך לקראת פיתוח שיטות יעילות למאבק במלאריה, ואולם – יש עוד מרחק גדול לפענוח כל סודותיו של הטפיל המתוחכם. החוקרים יודעים כעת כיצד מופעל גן מסויים אחד מתוך המשפחה הגדולה, אך הם עדיין אינם יודעים הרבה על מנגנון הבקרה של המערכת: מה גורם לטפיל להחליף את הגן הפעיל בזמן נתון, כיצד הטפיל יודע לסדר את הפעילות של הגנים (ולא להפעיל למשל את אותו גן פעמיים בתוך זמן קצר), וכיצד – אם בכלל – מתקיים התיאום בין תאי הטפילים – כדי שיפעילו את אותם גנים באותו זמן, ולא יחשפו את חבריהם לפעילות של מערכת החיסון. בזכות ההישגים האחרונים קיבלה המעבדה מענק מחקר גדול של האיחוד האירופי, כדי לאפשר לחוקרים לנצל את הידע שלהם על המנגנונים המורכבים של המלאריה, ולפתח חיסון שיוכל להציל את חייהם של מאות אלפי בני אדם.

עוד בנושא באתר הידען:

• נשף המסכות של המלריה מגיע לקיצו
• מדענים גרמנים וישראלים פיתחו אמצעי למניעת התפשטות מלריה
• טורף המלריה