דבק לכל מחלה

פריצת דרך: ביו-חומרים מותאמים לחולה

הרפואה המודרנית עדיין אינה יודעת להתמודד עם כל מחלות המעיים. למרבה הצער, בשורה של מחלות כמו קרוהן, קוליטיס ודלקות שונות, כמו גם סרטן המעי, הפתרון שהרפואה מציעה כיום הוא כריתת חלק מהמעי. מה שמצער עוד יותר, הוא שאצל כ-30% מהחולים שעוברים ניתוח כזה, יש אחר כך דליפה דרך הצלקות של הניתוח, מה שעלול לגרום לזיהומי מעיים קשים, סבל רב לחולים ואפילו סכנת מוות. חוקרים רבים מנסים לפתור את הבעיה באמצעות דבקים ביולוגיים. אלה חומרים המבוססים בדרך כלל על חלבון, או על תרכובות כימיות אחרות הקיימות בטבע, ומשמשים לאיחוי פצעים, לעצירת דימומים ולשיפור ההחלמה מניתוחים קשים. ואולם, הדבקים הביולוגיים המוצעים לניתוחי מעיים, עדיין אינם קרובים לרמת היעילות המצופה, והחוקרים טרם צאו חומר שגם מדביק היטב רקמות ביולוגיות, וגם מתאים לסביבה הכימית של המעי (וכמובן אינו רעיל).

השפעה סביבתית
צוות מדענים בראשות חוקרות מהמכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT) ומביה”ס לרפואה באוניברסיטת הרווארד ניגש לבעיית הדבק במעיים מזווית חדשה. החוקרות פיתחו דבק חדש, המבוסס על תרכובות חנקן סדורות בצורה ייחודית המכונה דנדרימר (dendrimer, מהמילה היוונית dendron – עץ), ומשולבות עם סוכר בשם דקסטרן (dextran). [למעוניינים – הסבר קצר על הרכב הדבק בתחתית הרשימה]. ואולם, החוקרות בראשות פרופ’ נטלי ארצי (Artzi), לא הסתפקו בעצם פיתוחו של הדבק. הן הבינו כי הסביבה במעיים אינה זהה אצל כל אדם ובעל מצב רפואי, וסברו כי התאמת הדבק לסביבה, עשויה לשפר מאוד את הסיכויים להצלחת השימוש בו. כדי לבחון את ההשערה, הן בחנו יעילות הרכבים שונים של הדבק, בשתי סביבות שונות: אצל חיות החולות בסרטן המעי, ואצל חיות הסובלות מקוליטיס – דלקת כרונית קשה של המעי. המחקר, שפורסם השבוע בכתב העת Science Translational Medicine, הן מדווחות כי אכן נמצאו הבדלים של ממש בהרכב הכימי של סביבת המעי. אצל החיות החולות בקוליטיס (במקרה זה ארנבות), נרשמה ירידה חדה ברמת הקולגן במעי (collagen הוא חלבון בעל תפקיד חשוב ביצירת שלד הרקמה, המחבר את התאים), ובעקבות זאת היו במעי הרבה פחות אתרי קישור לדבק. כתוצאה מכך, יעילות ההדבקה בחומר ה”סטנדרטי” פחתה ב-50% ויותר. לעומת זה, במעי הסרטני (במקרה הזה בחולדות), יש יותר קולגן מאשי במעי בריא, מה שמאפשר להשתמש בפחות דבק, ולשנות את ריכוזו בהתאם. צוות המחקר פיתח נוסחה מתמטית המאפשרת להתאים את הרכב הדבק לרמת הקולגן במעי (ליתר דיוק – לריכוז של קבוצות אמין, תרכובות חנקן פשוטות הקיימות בקולגן, והן אתר החיבור לדבק), ואכן הצליח לשדרג את רמת היעילות של הדבק בניסויים בחיות מעבדה. “הרעיון יהיה לקחת ביופסיה מהחולה בזמן ניתוח, לאפיין את הרקמה, להבין את חומרת המחלה, ואז – באמצעות הנוסחה שפיתחנו – לבחור את הרכב החומר שיוביל לתוצאות הטובות ביותר מבחינת החולה”, מסבירה פרופ’ ארצי.

מסלול מהיר
הפיתוח המוצלח של ארצי ועמיתיה כבר עבר את שלב הניסויים הטרום-קליניים בבעלי חיים – חולדות, עכברים וארנבות – ובקרוב הוא אמור להתחיל ניסויים קליניים בבני אדם. “מכיוון שהחומר הזה מסווג כמכשור רפואי, ולא כתרופה, הליך האישור של ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקני) אמור להיות מהיר יחסית”, היא מסבירה. “אנו מקווים שתוך כמה שנים זה יגיע לקליניקה ויעזור להציל חולים”. ואולם, מעבר לפיתוח החשוב כשלעצמו, ארצי מדגישה כי החשיבות העיקרית של המחקר, הוא שינוי הפרדיגמה. “הרעיון הוא לפתח חומרים מותאמים אישית לחולה. אין כבר one size fits all – משהו שמותאם לכולם. חומר יגיב בצורה שונה עם רקמות שונות, לנוכח מחלה ובהתאם לחומרת המחלה, ויש להביא בחשבון את הדברים האלה בעת פיתוח של חומרים לשימוש רפואי”. ארצי מציינת עוד כי אין מדובר רק בדבקים ביולוגיים, אלא בכל חומר שאמור להיכנס לגוף: שתלים מלאכותיים, ברגים אורתופדיים, תומכנים לצינתור, והתקנים אחרים, וכמובן גם טכנולוגיות הנמצאות בשלבי פיתוח כמו מכשירים זעירים להבאת תרופות למיקום מדוייק, או התקנים לניטור מצבו של החולה. עידן הרפואה המותאמת אישית אינו רק מדע של גנטיקה וביולוגיה מולקולארית, הוא גם מדע של חומרים, ושימוש מושכל בהם – ומותאם לחולה ולמצבו – עשוי לשפר מאוד את התוצאות הרפואיות.

את המחקר הובילו עם ארצי גם נורה אוליביה ומריה קרקול, וכן שתי חוקרות צעירות מישראל – סיוון סליקטר ומרגריטה בקרמן – סטודנטיות להנדסת חומרים במכללת אורט בראודה בכרמיאל, העושות את הסטאז’ במעבדתה של ארצי בבוסטון, בסיוע תכנית מלגות במימון סמי סגול.

דבק אמין
כמובטח למתעניינים: הסבר קצר על הרכב הדבק. דנדרימר הוא סידור מיוחד של מולקולות, בצורה המזכירה ענפים מסודרים במעגל. אחד הדנדרימרים הנפוצים במחקר רפואי, שבו נעשה שימוש גם במחקר הזה, מכונה פולי-אמידואמין (Polyamidoamine), או בקיצור PAMAM. כמו שמרמז שמו, הוא מורכב מקבוצות אמין ומקבוצות אמיד, שתיהן מולקולות קטנות שבמרכזן אטום חנקן, הקשור לחמצן (באמיד) ובד”כ גם למימן (באמין) ולחומרים נוספים.

כדי לקבל את הצורה הייחודית של הדנדרימר, לא מספיק לערבב את המרכיבים, יש לעשות זאת בסדר מסויים ובטכניקה המאפשרת למולקולות את הסידור המרחבי הייחודי, המזכיר ענפים מסודרים במעגל. המרכיב הנוסף הוא דקסטרן, שהוא רב סוכר. מולקולת סוכר בסיסית מורכבת משישה אטומי פחמן המסודרים כטבעת (או משושה), כשכל אחד מהם קשורים גם אטומי חמצן ומימן, בהרכב משתנה עפ”י סוג הסוכר. רב-סוכרים הם פולימרים (שרשראות ארוכות של טבעות). בסביבה הפנימית של הגוף, מולקולת הדקסטרן מתחמצנת, ונקשרת באופן הדוק לקבוצות אמין. קבוצות כאלה נמצאות כאמור בקולגן המרכיב את המעיים, וגם בדנדרימר רב הענפים. השילוב בין השרשרת הסוכרית הנצמדת בחוזקה למעי מצד אחד, ולדנדרימר רב הענפים מהצד השני, הקושר את החלקים זה לזה, יוצר דבק ביולוגי חזק ויעיל. לדבק הזה יש תכונה חשובה נוספת: הוא מתפרק בהדרגה (גם קצב ההתפרקות הוא תכונה שהחוקרים יכולים לשלוט בה בייצור החומר), ונעלם מהגוף אחרי שהוא מסיים את תפקידו.