‫רפואה – האויב בתוכנו / מארין מק’קנה‬

דגם חדש של עמידות לאנטיביוטיקה המתפשט ברחבי העולם עשוי להשאיר אותנו בקרוב חסרי ישע אל מול מגוון מאיים של זיהומים חיידקיים

בתחילת קיץ 2008, קיבל טימותי ווֹלש מאוניברסיטת קרדיף בוויילס הודעת דואר אלקטרוני ממכר שלו, כריסטיאן גיסק, המכהן כרופא בסגל של מכון קרולינסקה בשוודיה. גיסק טיפל באדם בן 59 שאושפז בינואר של אותה שנה באורברו, עיירה המרוחקת 160 קילומטר משטוקהולם. האיש סבל מסוכרת שנים רבות, עבר כמה אירועי שבץ ולאחרונה פיתח פצעי לחץ עמוקים. אך כל אלו לא היו הסיבה למכתבו. למעשה, גיסק הוטרד מנוכחותו של חיידק שהתגלה באופן מפתיע בתרבית שתן שגרתית של האיש. האם וולש, מנהל מעבדה החוקרת את הגנטיקה של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה, יהיה מוכן להעיף מבט בחיידק?

וולש הסכים וערך יותר מתריסר מבדקים על החיידק המבודד. זה היה Klebsiella pneumoniae, אחד הגורמים השכיחים ביותר לדלקת ריאות ואלח דם אצל חולים מאושפזים. אבל הזן הזה הכיל משהו חדש, גן שוולש מעולם לא ראה לפני כן. הגן גרם לקלבסיאלה, שגם כך עמיד לרבים מסוגי האנטיביוטיקה המשמשים בחדרי טיפול נמרץ, להיות עמיד לקבוצה האחרונה שעדיין פעלה ביעילות ובבטחה: קַרבַּפֶּנֶמים, המכונים גם תרופות המוצא האחרון. התרופה היחידה שפעלה על הזן העמיד הייתה קוליסטין, תרופה שיצאה משימוש כללי זה מכבר בגלל השפעתה הרעילה על הכליות. וולש כינה את האנזים שהגן הזה מייצר NDM-1, ניו דלהי מֶטַלוֹ-בֶּטא לַקטַמאז, כשם העיר שבה לקה האיש בזיהום, ממש לפני חזרתו הביתה לשוודיה.

אם יש מקרה אחד כזה, סבר וולש, ודאי יש מקרים נוספים, והוא יצא לחפש אחריהם עם גיסק ועם שותפים אחרים. באוגוסט 2010 הם פרסמו את תוצאות המחקר בירחון למחלות מידבקות של בית ההוצאה לַנסֶט. הם גילו 180 חולים שנדבקו בחיידקים הנושאים את הגן. החלבון NDM-1 רווח בחיידקי קלבסיאלה בהודו ובפקיסטן שכבר הגיעו גם לבריטניה בגופם של תושבים שנסעו לדרום אסיה לצורך טיפול רפואי או כדי לבקר חברים ובני משפחה. גרוע מזה, בכמה מקרים הגן אף התפשט לסוג חיידקים השונה מקלבסיאלה: אֶשֶריכיה קולי (המוכר בקיצור בשם אי-קולי), החי במעיים של כל יצור בעל דם חם והמצוי בכל פינה בסביבתנו. המעבר הזה העלה את האפשרות שהגן לא יישאר בתחומי בתי החולים ולא יאפיין רק זיהומים של בתי חולים, אלא יתחיל להתפשט חרש בעולם היום-יומי, נישא בתוך חיידקים במעיים של אנשים רגילים, ונפוץ בלי שיזוהה בלחיצות ידיים, נשיקות וידיות של דלתות.

עלתה גם אפשרות נוספת: שהאיזון העדין, המתנדנד, בין החיידקים לתרופות, שהחל את דרכו ב-1928 עם גילוי הפניצילין, עומד להסתיים בניצחון החיידקים. אם אכן כך יקרה, זיהומים קטלניים רבים שמוגרו באמצעות טיפולים אנטיביוטיים במרוצת עשרות שנים עלולים לחזור בקרוב בסערה.

דגם חדש של עמידות

קִִִִצו של עידן האנטיביוטיקה הקסום אינו סוגיה חדשה. מיום שנוצרה האנטיביוטיקה, הייתה עמידות לאנטיביוטיקה. החיידקים הראשונים שגילו עמידות לפניצילין צצו עוד קודם שהגיעה התרופה לשוק בשנות ה-40 של המאה ה-20. וכמעט מאז, רופאים מתריעים מפני פקיעת היעילות של התרופות, התרעות שהחלו עקב התפשטות עולמית של אורגניזמים עמידים לפניצילין בשנות ה-50. בשנות ה-80 התגלתה עמידות למתיצילין, ובשנות ה-90 – עמידות לוַונקוֹמיצין.

אבל הפעם, התחזיות לגבי אבדון פוסט-אנטיביוטי מקורן בחלק אחר של עולם החיידקים. הגנים המקנים עמידות לקַרבַּפֶּנֶם, ולא רק NDM-1 אלא שלל גנים נוספים, הופיעו בעשר השנים האחרונות בקבוצה מאתגרת במיוחד של חיידקים, המכונים באופן כולל חיידקים גרם-שליליים (gram-negative). כינוי זה, על שם מדען דני מן המאה ה-19, מציין תגובה לצבע המאיר את קרום התא. אך הוא מעיד על תכונות חיידקיות מורכבות בהרבה. חיידקים גרם-שליליים מחליפים ביניהם בקלות מקטעי דנ”א, כך שגן לעמידות שמקורו בקלבסיאלה, למשל, נודד במהירות לאי-קולי, לאצינטובקטר ולמיני גרם-שליליים אחרים. (בניגוד לגנים לעמידות בחיידקים גרם-חיוביים הנוטים להישאר באותו מין.) כמו כן, קשה יותר לחסל חיידקים גרם-שליליים בעזרת אנטיביוטיקה, משום שיש להם קרום תא כפול שאפילו התרופות החזקות ביותר מתקשות לחדור דרכו. יש להם גם הגנות תוך-תאיות מסוימות, ופחות אפשרויות לטפל בהם. בימים אלו, חברות התרופות מפתחות רק מעט סוגי אנטיביוטיקה חדשים, ושום תרופה חדשה אינה יכולה להתגבר על החיידקים הגרם-שליליים העיקשים המסוגלים להשתנות במהירות. משום כך, האסון עלול להתפשט בקלות ממרכזים רפואיים אל הקהילה.

עמידות לאנטיביוטיקה מקבוצת הקרבפנם כבר גרמה לכך שזיהומים הנפוצים בבתי חולים, כמו זיהום הקלבסיאלה בחולה השוודי הראשון, כמעט אינם ניתנים לטיפול. לבד מקרבפנמים, יש רק קומץ תרופות שרופאים סולדים מן השימוש בהן, משום שהן אינן מצליחות להגיע אל כל מקומות המסתור של החיידקים בגוף, או משום שהן אינן בטוחות בשל תופעות לוואי קשות.

אף שזיהומים המתרחשים בבתי חולים קשים לטיפול, אפשר לאתר אותם משום שהלוקים בהם – קשישים או אנשים המרותקים למיטתם או ליחידת טיפול נמרץ – מצויים לרוב בהשגחה צמודה. ואולם, התרחיש המדיר שינה מעיני רשויות הבריאות הוא שגנים המקנים עמידות לקרבפנמים יתפשטו, בלי משים, אל מחוץ לבתי החולים בתוך אורגניזמים הגורמים למחלות שכיחות, כמו אי-קולי, האחראי לחלק ניכר ממיליוני הזיהומים בדרכי השתן מדי שנה בשנה. וולש, שזיהה לראשונה את NDM-1, נתן כדוגמה אישה הפונה לרופא עם מה שנראה כמו דלקת רגילה בשלפוחית השתן. בלי לחשוד בעמידות, ירשום הרופא תרופות שאינן יעילות במקרה זה, שעה שהזיהום מתפשט באין עוצר במעלה דרכי השתן אל הכליות, ובסופו של דבר, באופן קטלני, אל מחזור הדם. “לא תהיה שום דרך לטפל בה,” הוא אומר.

נס האנטיביוטיקה מתפוגג

המאבק בן 83 השנים בין החיידקים לתרופות שנועדו לקטול אותם נע בין משחק “הכה את החפרפרת” לבין אסטרטגיית פצצת האטום של השמדה הדדית מובטחת. חיידקים פיתחו גורם עמידות המגן עליהם כמעט מפני כל סוגי האנטיביוטיקה שפותחו. בתגובה, חברות התרופות פיתחו תרופות חזקות יותר – אך לא עוד.

במרוצת השנים נטה המאבק בהדרגה לצדם של האורגניזמים, כמו נדנדה היוצאת בהדרגה משווי משקל. ככלות הכול, האבולוציה עומדת לצדם של החיידקים. נדרשות 20 דקות לייצר דור חדש של חיידקים, אבל עשר שנים, או יותר, כדי לחקור ולפתח תרופה חדשה. יותר מזה, כל שימוש, אפילו שימוש סביר, באנטיביוטיקה, גורם להופעת עמידות מפני שהשימוש מפעיל מנגנון המכונה לחץ בררני. לרוב, כמה חיידקים בעלי מוטציות אקראיות, המועילות להם, מצליחים לשרוד את מתקפת האנטיביוטיקה. הם מתרבים, ממלאים את מקומות המחיה שבהם סילקה האנטיביוטיקה את בני מינם הבלתי עמידים ופינתה בשבילם, ומעבירים הלאה את הגנים שהגנו עליהם. (זו הסיבה שחשוב ליטול את מלוא מנת האנטיביוטיקה – כדי לחסל את כל החיידקים גורמי הזיהום, לא רק את הרגישים ביותר.) אבל עמידות אינה מתפשטת רק באמצעות תורשה. באמצעות החלפת מקטעי דנ”א, חיידקים יכולים לרכוש עמידות בלי שנחשפו מעולם לתרופה שהגנים מגנים מפניה.

האבולוציה של סְטַפּילוֹקוֹקוּס אוֹרֶאוּס, חיידק גרם-חיובי (בעל קרום תא יחיד), מדגימה את התפתחות העמידות לתרופות: תחילה פיתחו החיידקים עמידות לפניצילין, לאחר מכן לפניצילין סינתטי, לרבות מתיצילין שהקנה לחיידק העמיד את השם MRSA (סטפילוקוקוס עמיד למתיצילין), אחרי כן עמידות לצֶפַּלוֹספּוֹרינים כמו קֶפלֶקס, ולבסוף עמידות לוונקומיצין – קו ההגנה האחרון כנגד MRSA. לחיידקים גרם-שליליים דגם התפתחות דומה, ובו התגברו על פניצילינים, צפלוספורינים, מַקרוֹלידים (אריתרומיצין ואזיתרומיצין, או זיתרומקס) ולינקוזאמידים (קלינדמיצין). אך עד לעת האחרונה ממש, היה אפשר להשתמש בקרבפנמים בבטיחות וביעילות אפילו כנגד הזיהומים העקשנים ביותר, ולכן הם נחשבו למוצא האחרון למלחמה בחיידקים גרם-שליליים, למחסום האחרון בין זיהומים הניתנים לטיפול ובין זיהומים שלא. הם היו זולים, מהימנים, רחבי טווח – פעלו נגד אורגניזמים רבים – וחזקים עד מאוד.

ייתכן שמחקרים יצליחו לחלץ אותנו מן הבעיה בעזרת סוג חדש של אנטיביוטיקה, לפחות עד שהחיידקים ינצחו שוב. אך בהיעדר תרופות חדשות כנגד חיידקי-על בצנרת התרופות של העשור הבא, ייתכן שנצטרך לחיות זמן ארוך עד כדי אי-נוחות עם הסיכון ללקות בזיהומים רבים שאינם ניתנים לטיפול.

“היה קשה לגלות תרכובות חדשות שפועלות כנגד חיידקים גרם-שליליים ואינן רעילות לבני אדם,” אומר דייוויד שלייס, רופא, יועץ לפיתוח תרופות ומחבר הספר “אנטיביוטיקה: הסערה המושלמת” (ספרינגר, 2010). “כשחושבים על כך, מה שאנחנו מנסים לעשות עם אנטיביוטיקה זה להרוג משהו בתוכנו, בלי לפגוע בעצמנו. זה אתגר.” התרופה האנטיביוטית החדשה ביותר כנגד זיהומים גרם-שליליים הייתה דוריפנם, ממשפחת הקרבפנמים, שאושרה לשימוש בידי מנהל המזון והתרופות האמריקני ב-2007.

המצב היה חמור דיו גם אם היה מדובר בכמה מאות מקרים שבהם התגלה הגן NDM-1. אבל במרוצת חמש השנים האחרונות, גן אחר המקנה עמידות דומה, והמכונה KPC (ראשי תיבות של Klebsiella pneumoniae carbapenemase), מתפשט במהירות ברחבי העולם. נראה כי תבנית ההתפשטות שלו דומה לזו של אורגניזמים עמידים לפנצילין בשנות ה-50, או של MRSA בשנות ה-90: תחילה מתפרצות מגפות בין חולים פגיעים המאושפזים בבתי חולים, ולאחר מכן הגן מתפשט לכלל הקהילה.

חשיפת איום סמוי

כשפרסמו וולש וגיסק בקיץ 2010 את מחקר ה-NDM-1 שלהם, הוא עורר מיד תרעומת בין-לאומית. שלטונות הבריאות בהודו זעקו חמס, וטענו שהרופאים המערביים מנסים, בקנאתם, לפגוע בתעשיית התיירות הרפואית המשגשגת בתת-היבשת.

לעומת זאת, הזיהוי הראשון של KPC לא עורר מהומות כלל. הוא הופיע בשקט, באחת ממאות דגימות החיידקים שנאספו ב-1996 מבתי חולים ב-18 מדינות בארה”ב, בפרויקט שכּוּנה ICARE (ראשי תיבות של פרויקט טיפול נמרץ כנגד מגפות של חיידקים עמידים). הפרויקט ייצג מאמץ משותף של המרכזים האמריקנים לבקרת מחלות ולמניעתן (CDC) באטלנטה ואוניברסיטת אמורי השכנה. מטרת הפרויקט היתה לנטר שימוש באנטיביוטיקה ביחידות טיפול נמרץ ובמחלקות אחרות בבתי חולים, בתקווה שיהיה אפשר להעריך היכן יצוץ האורגניזם העמיד הבא.

תרבית אחת, שנשלחה מבית חולים בצפון קרוליינה ששמו לא נחשף, הייתה של קלבסיאלה. הממצא עצמו לא היה יוצא דופן. מדובר בזיהום נפוץ בבתי חולים, כמעט תוצאה בלתי נמנעת של שימוש באנטיביוטיקה בחדרי טיפול נמרץ. מינונים גבוהים של אנטיביוטיקה רחבת טווח הורסים את האקולוגיה של המעי וגורמים לשלשול, שמזהם את סביבת החולים ואת ידיהם של אנשי צוות המטפלים. “תחשבו על מטופלים ביחידה לטיפול נמרץ, מורדמים ומונשמים שאינם יכולים לקום וללכת לשירותים,” אומר ארג’ון שריניוואסאן, האחראי ב-CDC על תכניות למניעות זיהומים בבתי חולים. “אם הם לוקים בשלשול, הצוות צריך לנקות אותם. יש הרבה ציוד בקרבת החולים, ויש הרבה משטחים שיכולים להזדהם.”

אם זיהום של קלבסיאלה ביחידות לטיפול נמרץ אינו מפתיע, תוצאות האנליזה של התרבית כן הפתיעו. כצפוי, החיידק שבודד בצפון קרוליינה היה עמיד לרשימת מכולת של סוגי אנטיביוטיקה, ובכללן פניצילין וכמה תרופות דומות. אך הוא היה עמיד גם לשני קרבפנמים, אמיפנם ומרופנם, שעד כה פעלו תמיד על קלבסיאלה. התרבית לא הייתה עמידה לגמרי, אך תוצאות הבדיקות של CDC העלו שיידרש מינון גבוה במיוחד של קרבפנמים כדי לטפל בזיהום שיגרום החיידק הזה. האנזים שהקנה את העמידות תקף את הקרבפנמים עוד לפני שהם אפילו הצליחו לחצות את קרום התא הפנימי של החיידק.

איש לא ראה בעבר תבנית עמידות כמו זו שמקנה הגן KPC. האפידמיולוגים שבחנו את התרבית היו מודאגים, כאילו שמעו צפירות אזעקה מרוחקות. “זהו סוג חדש של עמידות, אך כשיש רק תרבית אחת כזו, אין לדעת עד כמה היא תהיה נפוצה,” אומרת ג’ין ב’ פאטל, סגנית מנהל המשרד לעמידות חיידקים ב-CDC. “וזמן רב לא התגלו תרביות דומות.”

התפרצות בניו יורק

שנים אחדות נותרה דגימת הקלבסיאלה מצפון קרוליינה בגדר מקרה מדאיג. אך באמצע שנת 2000, החלו חולים בארבע יחידות טיפול נמרץ בבית החולים טיש, שהוא חלק מן המרכז הרפואי לנגון של אוניברסיטת ניו יורק במזרח מנהטן, לפתח זיהומים חמורים במיוחד של קלבסיאלה, שהיו עמידים כמעט לכל קבוצות התרופות שרופאי היחידה נוהגים להשתמש בהן. הייתה זו הפעם הראשונה שרופאים באוניברסיטת ניו יורק נתקלו בזיהומים עמידים לקרבפנמים. ארבעה-עשר חולים פיתחו דלקת ריאות, זיהומים עקב ניתוחים ואלח דם, כולם עמידים במיוחד לתרופות, ועשרה אחרים נשאו חיידקים בעלי KPC ללא תסמינים. שמונה מתוך ה-24 מתו. בדיקות בית החולים העלו שזן הקלבסיאלה שנשאו הכיל את הגן KPC כמו הדגימה המקורית מצפון קרוליינה.

בית החולים למד עד מהרה כמה קשה לעצור התפשטות חיידק עמיד. כשתרופות רבות כל כך אינן יעילות, האפשרות היחידה היא לאכוף את השיטה המיושנת של ניקיון קפדני, כדי להבטיח שהחיידק העמיד לא ינדוד על ידיהם של עובדי הצוות הרפואי. המרכז הרפואי לנגון אשפז את החולים בבידוד, דרש מכל מי שנכנס לחדר ללבוש חלוקים וכפפות ואכף שטיפת ידיים ושימוש בחומרים מחטאים. אך לא היה בכך די, ולכן החליפו את תמיסות השטיפה ביחידות לטיפול נמרץ. אבל כשחזרו ונשנו הזיהומים, הם בחנו את הטיפול שקיבלו חולים שנדבקו וגילו שעל כמה חולים שסבלו מזיהומים בדרכי השתן ניתז שתן כשהוחלפו שקיות האיסוף שלהם. הנתזים האלה זיהמו את הצוות הרפואי ואת הסביבה. נדרשה שנה כדי לעצור את מגפת הזיהומים.

שנתיים לאחר מכן הופיע, בדרך כלשהי, אותו חיידק עמיד בבתי חולים בברוקלין, עדות נוספת לקושי שבעצירת התפשטות חיידק הקלבסיאלה הנושא את הגן KPC. בית חולים אחד גילה שני חולים שנדבקו באוגוסט 2003. החולים הוכנסו לבידוד, בית החולים החמיר את הנהלים לבקרת זיהומים, אך בסוף פברואר 2005 אובחנו כבר 30 מקרים נוספים ברחבי בית החולים. בית חולים אחר זיהה חולה שנדבק בדצמבר 2003, שניים נוספים בפברואר 2004, ועוד 24 עד סוף מאי. כל החולים נדבקו בבית החולים עצמו, על אף מאמצים עצומים לחסום את התפשטות החיידק.

חיידקים נושאי KPC צצו בבית החולים הארלם, שם הם גרמו באביב 2005 להתפרצות של שבעה מקרי אלח דם. רק שני חולים שרדו. החיידקים צצו גם במרכז הרפואי מאונט סיני במנהטן. החוקרים שם החלו לבדוק את כל החולים שהתקבלו לשלוש היחידות לטיפול נמרץ בתקווה להבין את הסיבות להתפשטותה המהירה של המגפה. ממצאיהם סייעו להסביר מדוע החיידק מעמיד בעיה גדולה כל כך: 2% מכל חולי היחידות לטיפול נמרץ נשאו את הזן העמיד ללא תסמינים, אך עדיין סיכנו אחרים.

בתי החולים בעיר ניו יורק הפכו בית גידול לחיידקים עמידים, כפי שמלמדים גם נתונים פדרליים. ב-2007, 21% מדגימות הקלבסיאלה שנאספו בניו יורק נשאו את הגן KPC, לעומת 5% מן הדגימות בשאר חלקי ארה”ב. ב-2008, דיווח בית חולים אחד בניו יורק ששכיחות החיידקים נושאי KPC עלתה בו ל-38%.

חולים בטיפול נמרץ הם בהגדרה חולים קשים. הם סובלים מטראומה, מסרטן, מכשל של איברים מרכזיים, כך שקשה לקבוע את גורם המוות. אבל במקרים מסוימים הקשורים ל-KPC, אין ספק באשר לסיבה, אומר ג’ון קווייל, פרופסור חבר לרפואה במרכז הרפואי סאני בברוקלין שטיפל בחלק מן המקרים הראשונים בניו יורק. “בבירור, היו מקרים שהטיפול נכשל בהם על אף כל המאמצים,” הוא אומר. “וחולים מתו.”

התפשטות עולמית

התפשטות החיידק קלבסיאלה הנושא KPC החלה בעיר ניו יורק. תחילה מצאו את החיידק ביעדי הנסיעות המועדפים על תושבי העיר, כמו ניו ג’רזי, אריזונה ופלורידה. לאחר מכן, במקומות מרוחקים בהרבה.

מחלה זיהומית בעלת עמידות לקרבפנם אינה מחלה שיש לדווח עליה, כך שמעבדה קלינית שמזהה את החיידק העמיד אינה נדרשת להודיע לרשויות בריאות הציבור. משום כך, ההיקף המלא של תפוצת הגן KPC אינו ידוע. אבל ב-2009, מחצית מבתי החולים בשיקגו גילו את הגן KPC אצל מקצת חוליהם. שנה לאחר מכן, עלה שיעור בתי החולים בשיקגו שדיווחו על נוכחות KPC ל-65%. עד סוף 2010, חיידקי KPC גרמו למחלות חמורות בבתי חולים ב-37 ממדינות ארה”ב. מרגע שה-CDC החל לעקוב אחר החיידק, גילו עובדי הציבור שבתי החולים אינם ערוכים לקראתו. “שוב ושוב ראינו איך תרבית שנשלחה אלינו בעצם אינה הראשונה שהתגלתה בבית החולים,” אומרת פאטל מה-CDC. “כשהם מסתכלים על רשומות ישנות יותר, הם מוצאים מקרים מוקדמים שפשוט לא עוררו עניין.”

בפברואר 2005, פנה אדם בן 80, שחולה זה חמש שנים בסרטן הערמונית, לטיפול חירום בקרבת מקום מגוריו בפריס. לאחר אשפוזו, גילו הרופאים שהוא הביא עמו קלבסיאלה נושא KPC שמקורו כנראה בניתוח שעבר בניו יורק כמה חודשים לפני כן. הייתה זו הגיחה הראשונה של KPC מחוץ לארה”ב, אך לא האחרונה. עד מהרה נמצאו אורגניזמים נושאי KPC מניו יורק אצל חולים בקולומביה, בקנדה, בסין וביוון. הם גרמו להתפרצות שהדביקה 45 אנשים בבית חולים בתל אביב, ומשם, באמצעות חולים ואנשי צוות רפואי המשיכה ההתפרצות בדרכה לאנגליה, לנורבגיה, לשוודיה, לפולין, לפינלנד, לברזיל ולאיטליה.

מה הלאה?

רשויות הבריאות רואים כעת בהתפשטות הגלובלית של חיידקים עמידים לקרבפנם, באמצעות הגנים KPC, NDM-1 וגנים אחרים, “אירוע בריאות הציבור המעורר דאגה בין-לאומית,” כפי שניסח זאת ארגון הבריאות העולמי בנובמבר 2010. (גוף בין-לאומי זה ייחד את יום הבריאות העולמי שחל ב-7 באפריל “לעמידות לתרופות אנטי-חיידקיות והתפשטותה הגלובלית”.) הצהרה זו ניתנה בין השאר משום שלא היה אפשר לעשות הרבה כדי לעצור את האורגניזמים העמידים לקרבפנם. רק מספר קטן של סוגי אנטיביוטיקה עדיין פועלים נגדם, ותרופות אלו רחוקות מלהיות מושלמות.

רוב הזיהומים האלה עדיין מגיבים לטיגֶציקלין, תרופה חדשה יותר, ולקוֹליסטין, תרופה בת עשרות שנים. טיגציקלין יצאה לשוק ב-2005, הראשונה מקבוצה חדשה של אנטיביוטיקות המכונות גְליצילְציקְלינים. מכיוון שחיידקים לא נתקלו לפני כן במנגנון הפעולה של תרופה זו, אין הם מפתחים עמידות במהירות. אבל טיגציקלין אינה עוברת דיפוזיה ביעילות בזרם הדם או בשלפוחית השתן, ולכן אינה יעילה לזיהומים בדם או בדרכי השתן שנגרמים על ידי חיידקי KPC או NDM-1. (כמו כן, ב-2010 עדכן ה-FDA את התווית של טיגציקלין, והוסיף אזהרה שמסיבה כלשהי השימוש בתרופה עשוי להעלות את סיכון התמותה אצל מקצת החולים עם זיהומים חמורים.) קוליסטין, מנגד, שייך לקבוצה קטנה של תרופות המכונה פולימיקסינים, שמקורה בשנות ה-40 של המאה ה-20. לתרופה זו יש בעיות חמורות משלה: מלבד פגיעה בכליות, אין היא חודרת היטב לרקמות. הבעיות האלה מנעו שימוש נרחב בתרופה במשך עשורים רבים, וייתכן שזה מה ששימר את יעילותה זמן כה ארוך. מרגע שהשימוש בקוליסטין התגבר בשנים האחרונות, עלה גם שיעור העמידות לתרופה.

מלבד טיגציקלין וקוליסטין, אין לנו כמעט דבר. בין 1998 ל-2008, אישר ה-FDA 13 אנטיביוטיקות חדשות. רק לשלוש היו מנגנוני פעולה חדשים, כאלה שעדיין אין לחיידקים עמידות נגדן. ב-2009 מנתה האגודה למחלות מידבקות של ארה”ב את המחקרים שנעשו על סוגים חדשים של אנטיביוטיקה. מתוך מאות בקשות ל-FDA לרישום תרופות חדשות, הם מצאו רק 16 סוגי אנטיביוטיקה בשלבים כלשהם של פיתוח. שמונה מן התרופות יועדו לטיפול בזיהומים של חיידקים גרם-שליליים, אך אף לא אחת מהן לטיפול בגרם-שליליים בעלי עמידות רבה, כמו חיידקים נושאי KPC ו-NDM-1.

הנתונים הסטטיסטיים האלה מעבירים את המסר: בלי להכריז על כך בגלוי, רוב החברות הפרמצבטיות באו למסקנה שפיתוחן של תרופות לטיפול בזיהומים עמידים לקרבפנמים על אף שיש בו משום אתגר גדול אינו כדאי מבחינה כלכלית. שכן השימוש בתרופות כאלה הוא לזמן קצר ביותר עד שמתפתחת עמידות, כך שזמן המחקר והפיתוח של התרופות האלה אינו משתלם. “אנחנו מתקרבים לשלב שבו אנחנו צריכים להתחיל להשקיע ברצינות כסף רב לפיתוח תרכובות חדשות. תרכובות שלא נתקלנו בהן בעבר, וחשוב מכך, שהחיידקים לא ראו בעבר,” אומר וולש. “ואנחנו לא צריכים אחת או שתיים, אלא עשר או עשרים.”

המגפה המתפשטת הכריחה בתי חולים לבחון מחדש את יעילות האמצעים לבקרת זיהומים. מוסדות שהצליחו לרסן את החיידקים אומרים שמאמצים אלו דורשים מיקוד עצום. הפרוטוקולים כוללים שטיפת חולים בחומרי חיטוי מדי יום וניקוי המשטחים בחדרי החולים עד הפינות והחריצים הקטנים ביותר על גבי מסכים ומחשבים, לפעמים כל 12 שעות. “אני מודאג מחיטוי משטחים. זהו התחום שבו בתי חולים כושלים לרוב,” אומר מייקל פיליפס, ראש בקרת זיהומים במרכז הרפואי לנגון, המרכז שבו התחוללה ההתפרצות הראשונה בניו יורק. פיליפס עזר לפתח פרויקט חדש המכונה “צוות ניקיון” המצמיד מומחים לבקרת זיהומים לעובדי השירות של בתי החולים. הצוות הוריד את כמות הזיהומים במהלך אשפוז בחצי השנה הראשונה לעבודתו.

הדוחות העדכניים ביותר על KPC מראים על מידת ההקפדה על הניקיון הנדרשת מן הצוות הרפואי. בשנה שעברה נדבקו בחיידקי קלבסיאלה עמידים 28 חולים בשני בתי חולים בצרפת באמצעות אנדוסקופיים, סיבים אופטיים גמישים המושחלים דרך הגרון אל מערכת העיכול. בתי החולים סברו שהם חיטאו את הציוד, אבל KPC בכל זאת הצליח לחדור.

צוותים רפואיים גם מגבירים את רמת המעקב, בתקווה לזהות חולים נשאים כדי שיוכלו לבודד אותם לפני שידביקו אחרים. צרפת, למשל, מחייבת עריכת משטח רקטלי לצורך איתור עמידות לכמה תרופות, לכל החולים שאושפזו בארצות אחרות, ביום הראשון של המשך אשפוזם בצרפת. “בבית החולים שלי, הועבר אלינו ממרוקו חולה שהיה נשא של עמידות לקרבפנם,” אומר פטריס נורדמן, ראש המחלקות לבקטריולוגיה ווירולוגיה בבית החולים ביסטר בפריס, שטיפל במקרה הצרפתי הראשון של KPC ב-2005. “הכנסנו את החולה לבידוד. השמענו קול אזעקה ומנענו התפרצות.”

ב-2009 פרסם ה-CDC הנחיות מפורטות כדי לעזור לבתי חולים להשתלט על חיידקים עמידים לקרבפנמים. אבל הרשות לא המליצה על האסטרטגיה הצרפתית של בדיקת כל חולה לפני אשפוז, מכיוון שלדבריהם החיידקים אינם פזורים באופן אחיד דיו כדי להצדיק את העלות ואת שעות העבודה.

הרחקת אורגניזמים עמידים לקרבפנם מבתי חולים לא זו בלבד שהיא חשובה לצורך מניעת התפרצויות בחולים קשים, אלא היא אף חיונית כדי למנוע התפשטות של החיידקים לצוות הרפואי. קווייל ואחרים שתיעדו את התפשטות ה-KPC ברחבי ניו יורק משערים שמקצת החיידקים עברו בלי משים על ידי רופאים, אחיות ואנשי סגל אחרים מכמה מוסדות. חשוב אף יותר למנוע מחיידקים נושאי KPC להעביר את הגנים לעמידות למיני חיידקים אחרים, כמו אי-קולי, המצויים בבתי חולים אך משגשגים גם בחוץ. חיידק אי-קולי הנושא KPC עשוי להסתנן מבית החולים החוצה, ולהימלט מהישג ידן של תכניות מעקב באשר הן.

אירוע כזה כבר התרחש לפחות פעם אחת. ב-2008, טיפלו רופאים ישראלים בקשיש שהגיע לבית החולים חולה מאד אך ללא סימנים לעמידות לקרבפנם. בשבוע הראשון שלו בבית החולים, הוא נדבק בחיידק נושא KPC. בתוך חודש עבר הגן KPC מזיהום הקלבסיאלה אל חיידקי אי-קולי במעי האיש, ויצר זן חדש שהיה עמיד מאד אך עדיין הגיב למינונים גבוהים של אנטיביוטיקה. העברת הגנים התרחשה בבית החולים, תחת הלחץ הבררני של התרופות שניתנו לאיש. אבל בינואר השנה, דיווחו חוקרים בהונג קונג שמעבר כזה קורה גם מחוץ לבתי חולים. מטופל שהגיע לקליניקה מקומית התגלה כנשא של אי-קולי בעל הגן NDM-1. על פי התיעוד, האיש מעולם לא אושפז בעבר.

במבט קדימה, חוקרים חוזים שיצוצו זנים עמידים לגמרי של חיידקים גרם-שליליים, הרבה לפני שיופיעו תרופות שיוכלו לטפל בהם. ויש מי שאינם צריכים לחזות את העתיד, הם ראו אותו כבר מתממש. לפני שלוש שנים, טיפלו רופאים בבית החולים סנט וינסנט במנהטן בשני מקרים של קלבסיאלה שהיו עמידים לכל תרופה שהייתה ברשותם. מטופל אחד שרד. אחד מת. “זהו מצב נדיר לרופאים בעולם המפותח שחולה מת בשל זיהום חמור שאין נגדו תרופות,” הם כתבו בכתב עת רפואי. “לא היה לנו טיפול יעיל להציע.” ואם אבולוציית החיידקים לא תואט או פיתוח התרופות לא יואץ, מקרים כאלו ייעשו נפוצים הרבה יותר מדי.

_______________________________________________________________________________________

ועוד בנושא

Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: A Potential Threat. M. J. Schwaber and Y. Carmeli in Journal of the American Medical Association, Vol. 300, No. 24, pages 2911-2913; December 24, 2008.

The Spread of Klebsiella pneumoniae Carbapenemases: A Tale of Strains, Plasmids, and Transposons. L. S. Munoz-Price and J. P. Quinn in Clinical Infectious Diseases, Vol. 49, No. 11, pages 1736-1738; December 1, 2009. http://cid.oxfordjournals.org

Does Broad-Spectrum Beta-Lactam Resistance Due to NDM-1 Herald the End of the Anti­biotic Era for Treatment of Infections Caused by Gram-Negative Bacteria? P. Nordmann et al. in Journal of Antimicrobial Therapy. Published online January 28, 2011.