פלסיבו 1 – האפקט המתעתע

פרנץ מֶסְמֶר שפעל בצרפת בסוף המאה ה-18, טען שביכולתו לרפא שלל מחלות באמצעות מים ממוגנטים, שפועלים, לטענתו על “המגנטיות החייתית של המטופלים”. האפקטים של הטיפול היו דרמטיים ביותר. אנשים אף הגיעו לעילפון כתגובה לאותם מים מיוחדים.

אך היו גם ספקנים. ב-1785 כינס לואי ה-16 ועדה מלכותית לבדיקת הנושא. הועדה, שכללה את בנג’מין פרנקלין, ערכה ניסויים בהם הוצבה כוס אחת של מים “ממוגנטים” בין ארבע כוסות זהות שמולאו במים רגילים. מתנדבים בחרו כוס באקראי ושתו ממנה. עדיין היו מקרי התעלפות, אך לאו דוקא משתיית המים הממוגנטים…

בסיום הניסוי תמונת המצב התבהרה: לא נמצא כל קשר בין הכוס ממנה שתו המתנדבים לבין הסימפטומים שהם פיתחו או לא פיתחו. המסקנה – התגובות נבעו מהציפייה בלבד שיקרה משהו, בלי קשר לסוג המים שהיו בכוס. מסקנה נוספת היתה כי מסמר היה רמאי. זה היה ככל הנראה אחד מהניסויים הקליניים המתועדים הראשונים בהיסטוריה, בהם יושם הרעיון של סמיות, כלומר, מצב בו המטופלים לא יודעים אם הם מקבלים את הטיפול המיוחל או טיפול מזויף. (באופן אירוני, אך צפוי עבור מי שכבר עקב אחר דרכי התפשטותן של אשליות, תנועת “המגנטיות החייתית” לא רק שלא דעכה אלא אף התחזקה בזכות הפרסום לה זכתה בעקבות כל ההתעסקות בנושא).

כעבור שנים אחדות, ב-1796, התרחש דבר דומה באמריקה. הפטנט הרפואי האמריקאי הראשון הוענק לאלישע פרקינס, שהמציא זוג מוטות מתכת המסוגלים למשוך כאבים החוצה מאנשים. Tractors הוא קרא להם (“מושכנים”).

מספיק היה להעביר את המוטות ברפרוף מעל לשטח הכואב במשך כמה דקות כדי שהם ישאבו את “הנוזל החשמלי המזיק שמונח בשורשו של הסבל”. (בכל תקופה משתמשים הנוכלים במושגים מחזית המדע בכדי להעניק למעשי השרלטנות שלהם אצטלה מדעית. בתקופה ההיא זה היה חשמל. בימינו משתמשים ב”תורת הקוואנטים” או “תורת הכאוס” למטרה זו).

פרקינס התגאה באלפי מטופלים מרוצים, זכה לתמיכת בתי ספר לרפואה ולהתעניינות מצד דמויות מפורסמות כמו ג’ורג’ וושינגטון למשל, שרכש זוג מוטות. עד מהרה הצטרף גם בנו של פרקינס לעסק המשפחתי ושניהם עשו ממון רב ממתן טיפולים וממכירת מוטות במחירים מרקיעי שחקים, מחירים אותם הצדיקו בטענה כי המוטות עשויים מסגסוגות מתכת נדירות שהעניקו להם את כוחות המרפא המיוחדים.

אך גם כאן הגיע לבסוף הספקן שהחליט לבדוק את הנושא. הפעם היה זה רופא אנגלי בשם הייגארת’ (Haygarth), אשר הכין זוג מוטות מזויפים (עשויים עץ מצופה בצבע מתכתי) שלא ניתן להבחין בינם לבין האמיתיים. ארבעה מתוך חמישה נבדקים דיווחו על שיפורים בבריאותם בין אם נעשה שימוש במוטות האמיתיים ובין אם במזוייפים.

הייגארת’ הסביר את הממצאים המפתיעים בכך שהשפעותיהם החזקות של המוטות על מחלות נוצרות באמצעות הדמיון בלבד. כלומר, האמונה לבדה של מטופל בכך שהוא מקבל טיפול יעיל יכולה לגרום להטבה במצבו, או לפחות לגרום לו להאמין שמצבו הוטב.

כך למשל, כשטיפל הייגארת’ באישה עם מרפק נעול בעזרת המוטות המזויפים, טענה האישה כי הניידות שלה השתפרה. למעשה המרפק שלה נשאר נעול, אך היא פיצתה על המגבלה בהגדלת הסיבוב של הכתף ומפרק כף היד. נחזור לנקודה מעניינת זו בהמשך.
אפקט הפלסיבו הוא השם שהוענק להרגשה הטובה יותר לה זוכה האדם כתוצאה מטיפול שוא חסר כל יעילות רפואית. מקורה של המילה פלסיבו הוא בלטינית, ומשמעותו “I Shall Please”.

הייגארת’ הבין עוד כמה דברים חשובים. הוא הבין כי אפקט הפלסיבו מעצים למעשה גם טיפולים אפקטיביים, ושאל את עצמו כיצד אפשר להגדיל את האפקט עוד יותר. היות והאפקט נבע לדעתו מהאמון שהחולה רוכש בטיפול ובמטפל, הוא הסיק כי ככל שהמוניטין של הרופא, עלות הטיפול ומידת החדשנות שבו יהיו גבוהים יותר, כך יגדל אפקט הפלסיבו. חלפו עוד 200 שנה עד שהשערות אלה זכו להוכחות מחקריות.

אנו מדלגים כ-150 שנה קדימה, אל חוקר מפורסם נוסף של אפקט הפלסיבו: האמריקאי הנרי ביצ’ר (Henry Beecher). התעניינותו בנושא החלה בזמן מלחמת העולם השנייה, על רקע מצוקה קשה באמצעים לטיפול נאות בפצועי המלחמה. כשאזלה אספקת המורפיום החליט ביצ’ר לבצע ניסוי נועז. הוא הזריק לפצוע תמיסת מלח אך אמר לפצוע כי מדובר במשכך כאבים חזק. להפתעתו הפצוע נרגע מייד ולא הראה סימני כאב. הפלא חזר ונשנה עם פצועים רבים אחרים!
לאחר המלחמה הניח ביצ’ר את היסודות למחקר מסודר בתחום.

יעילותו של טיפול חדש
ננצל את ההזדמנות כדי לעצור לרגע ולחשוב – כיצד יודעים אם טיפול רפואי יעיל? (זה יכול להיות טיפול תרופתי, פיזי, ניתוח וכד’).

נניח שליוסי כואב הראש. יוסי בולע תרופה ניסיונית נגד כאבי ראש ואכן למחרת הכאב נעלם. האם התרופה יעילה? נעמי לעומת זאת בלעה את התרופה, וכאב הראש שלה רק החמיר, אך חלף כעבור יומיים. האם התרופה לא יעילה?

קשה ללמוד משהו משני מקרים. יתכן שגורמים אחרים שאינם קשורים כלל לטיפול הם שהיו אחראים על השינוי במצב. כדי לקזז את השפעתם של גורמים בלתי ידועים כאלה ואחרים, יש לבדוק את הטיפול על מספר רב ככל האפשר של אנשים.

נניח כי 100 אנשים קיבלו את התרופה הניסיונית, ומצבם של 50 מהם השתפר באופן ניכר תוך יומיים. האם הטיפול מוצלח?

אין שום אפשרות לקבוע זאת כמובן, אם לא משווים את התוצאות לקבוצה של אנשים אחרים שסבלו מאותה בעיה אך לא קיבלו את הטיפול. אם מספרם של המחלימים גדול בצורה מובהקת בקרב קבוצת מקבלי הטיפול, אפשר לומר כי הוא יעיל.

אבל לאור המקרים שתארנו קודם, ברור שיש בעיה גדולה בהערכת היעילות של הטיפול, שהרי יתכן כי מצבם של החולים השתפר לא כתוצאה מהטיפול הספציפי, אלא רק מתוך הציפייה שמצבם ישתפר! כיצד נדע להבחין בין השניים?
אותם חלוצים היסטוריים שפגשנו קודם מצאו למעשה את הפתרון לסוגיה: צריך לדאוג שהחולים לא ידעו אם הם מקבלים טיפול או לא. לקבוצת הניסוי מעניקים את הטיפול האמיתי ולקבוצת הביקורת מעניקים טיפול-דמה, באופן שלא ידוע לנבדקים מי מהם מקבל מה. באופן כזה, הציפייה של כולם תהיה זהה, והגורם הזה ינוקה מההשוואה. אם יתגלה יתרון מובהק לאלה שקיבלו את הטיפול האמיתי, הרי שיש לו ערך מוסף מעבר לאפקט הפלסיבו. אם התוצאות בשתי הקבוצות תהיינה זהות (טובות ככל שתהיינה), הרי שלטיפול אין תועלת רפואית ממשית כשלעצמו.

אם הטיפול האמיתי הוא מתן גלולה מסוימת, טיפול הדמה יהיה גלולה שנראית זהה לחלוטין אף אינה מכילה חומר פעיל. אם הטיפול הוא זריקה של חומר מסוים, טיפול הדמה יהיה זריקה נטולת חומר פעיל, וכד’.

מבחינת המטופל אסור שיהיה הבדל כלשהו בין הטיפול האמיתי לטיפול הדמה, כדי שלא יהיה הבדל בציפיות. הטיפול צריך להתקיים באותו המקום, ע”י אותם המטפלים, המטופלים צריכים לקבל אותם הסברים, אותו יחס, וצריך לעקוב אחרי התוצאות באותה תדירות ובאותו האופן בדיוק. שיטת ניסוי כזו נקראת שיטת הסמיות (Blind).

אך הסתבר שלא רק המטופל משפיע על אפקט הפלצבו, גם המטפל קשור לאפקט. אם המטפל יודע איזה מהמטופלים מקבל טיפול אמיתי ואיזה לא, הוא עלול להעביר מידע זה למטופל באופן לא מודע. משהו בנימת הקול עלול להיות שונה, באורך ההסברים, ביחס.
דוגמה מאלפת להשפעה עקיפה של החוקר אפשר למצוא במחקר הבא, שבדק מטופלים שסבלו מכאבים שלאחר ניתוח. המטופלים חולקו לשתי קבוצות. למטופלים בשתי הקבוצות נאמר אותו הדבר – הם יקבלו או פלסיבו או משכך כאבים אמיתי.
למטפלים לעומת זאת, נאמר כי נבדקים בקבוצה האחת מקבלים פלסיבו בלבד, בעוד חלק מהנבדקים מהקבוצה השניה יקבלו משכך כאבים אמיתי.
בפועל, השפעת הפלסיבו היתה קטנה בהרבה בקבוצה לגביה האמינו המטפלים כי אין סיכוי שהמטופלים בה יקבלו משכך כאבים אמיתי. כל זאת ללא חילופי דברים בעניין בין המטפלים למטופלים!
לפיכך הפרוטוקול המקובל הוא סמיות-כפולה (Double-Blind) בו לא המטפל ולא המטופל יודעים מי מקבל טיפול אמיתי ומי – טיפול מזויף.
זהו הסטנדרט הגבוה ביותר כיום לניסויים קליניים בטיפולים חדשים: קבוצה גדולה (אלפי נבדקים), מחולקת בצורה אקראית לשתי קבוצות – קבוצת ניסוי (מקבלת את הטיפול האמיתי) וקבוצת ביקורת (מקבלת טיפול דמה). החלוקה מתבצעת בסמיות כפולה (אף אחד לא יודע מי נמצא באיזו קבוצה).
בנוסף, רצוי שגם מי שמנתח את תוצאות הניסוי לא ידע מי קיבל טיפול אמיתי ומי – דמה. מצב כזה נקרא משולש-סמיות (Triple blind). פרוטוקול כזה מנקה את כל ההטיות שהזכרנו.
[דוגמה לתוצאות מביכות אליהן מגיעים חוקרים (אמיתיים או מדומים) כשהם לא משתמשים בפרוטוקולים של סמיות כפולה ומשולשת פגשנו כאן למשל – “על מה לכל הבליפ הם מקשקשים?! – היפני וגבישי הקרח שלו“].

כוחו המדהים של הפלסיבו
בשנת 1955 פרסם ביצ’ר את המאמר המייסד והמצוטט ביותר בתחום – “The Powerful Placebo“, בו סקר 15 ניסויים קליניים ומצא כי מצבם של כשליש מתוך למעלה מ-1000 נבדקים הוטב בעקבות טיפול הפלסיבו לבדו.
במשך עשרות שנים של ניסויים קליניים בתרופות חדשות, חזרה התופעה שוב ושוב: עשרות אחוזים מקרב קבוצת מקבלי תרופת הדמה דיווחו על שיפור במצבם. חלק מהם אף פיתחו תופעות לואי המיוחסות לתרופה!
יתרה מזאת, מתועדים מקרים בהם אנשים פתחו קשיי גמילה עם הפסקת טיפול דמה. כך למשל, בניסוי בו ניתן טיפול הורמונלי לנשים ובדק את השפעת הפסקתו, נמצא כי 40% מהנשים מקבוצת הביקורת שקיבלו פלסיבו סבלו מתופעות לואי!

טוב כמו פלסיבו? נפסל!

וכאן מגיע כלל מנחה נוקשה בתהליך פיתוח תרופה חדשה: אם לא נמצא יתרון מובהק ומשמעותי לקבוצה הניסוי על פני קבוצת הביקורת (מקבלי הפלסיבו), הטיפול מוכרז ככישלון ותהליך הפיתוח שלו מופסק. שנים של ניסויים קליניים ועשרות מיליוני דולרים יורדים לטמיון. דוגמאות לא חסרות:

• מניות של חברה שפיתחה תרופה נגד אלרגיה (Peptide Therapeutics) צנחו ב33% לאחר שהתברר כי התרופה אינה יותר יעילה מפלסיבו: בזמן הניסויים על נבדקים שהיו אלרגיים למזון מסוים 75% הגיעו למצב בו הם מתגברים על תופעות הלואי של אכילת מזון שמעולם לא הצליחו לאכול. ההפתעה הגיעה כשהתברר שגם 75% מהנבדקים בקבוצת הביקורת נהנו מאותו השיפור!
• חברת התרופות Merck הכריזה על הפסקת פיתוח תרופה אנטי דכאונית (MK-869) שצפו לה הצלחה מקבילה לפרוזאק, היות והפלסיבו עבד לא פחות טוב.

עובדות מדכאות על נוגדי דכאון?

סקירת-על משנת 1998 של ניסויים בתרופות נוגדות דכאון מצאה כי ניתן ליחס 75% מהיעילות שלהן לאפקט הפלסיבו וגורמים כלליים אחרים ולא לטיפול עצמו. סקירה נוספת שכללה גם ניסויים שלא פורסמו (מן הסתם אלה שתוצאותיהן היו פחות טובות, אך הכללתם נותנת תמונה יותר אמיתית לגבי המצב כמובן), מצאה כי אין הבדל משמעותי בין התרופות לפלסיבו, למעט מקרים קיצוניים של דכאון קשה. בנוסף, לא נמצא הבדל משמעותי בין שיעורי ההתאבדות או נסיונות ההתאבדות בין נוטלי תרופות נוגדות דכאון לבין נוטלי פלסיבו.
הנה ציטוט מתוך מאמר בוושינגטון פוסט מ-2002: “במרבית הניסויים שנוהלו ע”י חברות התרופות בעשורים האחרונים, ביצועי גלולות סוכר [כינוי נרדף לפלסיבו] לא נפלו, ואף עלו על ביצועי נוגדי הדכאון. חברות נאלצו לבצע נסיונות רבים רק כדי לקבל שני ניסויים שמראים תוצאות חיוביות של התרופות – המינימום שדורש ה-FDA לצורך אישור תרופה. היצרנית של פרוזאק נדרשה ל-5 נסויים כדי לקבל 2 תוצאות חיוביות, ויצרנית פאקסיל וזולופט נדרשה אפילו ליותר”.

לפני שנצפה בכתבה בנושא, אציין כי המידע הזה שנוי במחלוקת.

פלסבו לא רק בתרופות. גם בניתוחים!

במהלך השנים הצטברו עוד ועוד עדויות להשפעת אמונת החולה על הרגשתו, גם כאשר לא ניתן לו כל טיפול של ממש. הנה כמה דוגמאות מפורסמות:

ניתוח קשירת עורק החזה הפנימי – באמצע המאה ה-20, היה נהוג לטפל במקרים של תעוקת לב (שמתבטאת בכאבים בחזה) ע”י ניתוח בו היו קושרים את אחד העורקים. ההנחה היתה כי הקשירה תעלה את לחץ הדם בעורקים הכליליים, ותשפר את זרימת הדם ואת אספקת החמצן לשריר הלב. לפי עדויות המנותחים, הניתוח סיפק הקלה למספר חודשים.

בשנת 1955 חשד קרדיולוג בשם קוב (Cobb) ביעילות הטיפול, היות ונתיחות לאחר המוות של חולים לא הראו שום סימן לשיפור בזרימה. קוב ביצע ניסוי מבוקר פלסיבו: בחצי מהחולים ביצע את הניתוח הרגיל, ובחצי השני ביצע רק חתך, לא קשר את העורק, ותפר חזרה. התוצאות היו זהות! רוב החולים משתי הקבוצות דיווחו על הקלה משמעותית שנמשכה כ-3 חודשים, ואז חזר המצב לקדמותו. לא היתה שום משמעות לקשירת העורק!

ניתוחי ברכיים להוצאת סחוס פגום – באמצע שנות ה-90 חשד מנתח אורתופדי ביעילות ניתוחי ברכיים מסוג מסוים שהיו נהוגים בעיקר בקרב ספורטאים. מאות אלפי ניתוחים כאלה היו מבוצעים מדי שנה, בעלות של אלפי דולרים לניתוח. היה ידוע כי מצבם של כמחצית מהמנותחים משתפר, אך לא היה ברור מה מנגנון השיפור. במחקר שהתבצע כדי לבדוק את הנושא חולקו 180 חולים בדלקת מפרקים ניוונית לשלוש קבוצות שקיבלו את הטיפולים הבאים:

• קבוצה א’ – טיפול מלא: 3 חתכים, הסרת סחוס ושטיפה במי מלח.
• קבוצה ב’ – טיפול חלקי: 3 חתכים ושטיפה במי מלח.
• קבוצה ג’ – פלסיבו: 3 חתכים בלבד, ללא כל פעילות נוספת.

חברי קבוצות א’ ו-ב’ היו מרוצים מאוד מהטיפול, חשו שיפור משמעותי ביכולת ההליכה ואמרו כי ימליצו על הניתוח לחבריהם. באופן מפתיע, השיפור במצבם של ברי קבוצה ג’ היה זהה!

סרטון על הניסוי תוכלו לראות כאן.
נראה כי מציאות הפלסיבו עולה על כל דמיון!
אך בל ניחפז. ברשומה הבאה מה שלמדנו על אפקט הפלסיבו עומד לעבור טלטלה משמעותית…