כדורית זעירה ובתוכה תרופה

מערכת חדשנית ייחודית למתן תרופות דרך העור פותחה בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית. היא עשויה לאפשר ולייעל טיפול במגוון של בעיות, מאקנה ונשירת שיער ועד העברת תרופה לכלי הדם

מרית סלוין

משמאל: חדירות של אנטיביוטיקה פלואורסצנטית מהאתוזום לתוך התא. האתוזומים (בוורוד) מתאחדים עם הממברנה החיצונית של התא ומשחררים את התרופה (בירוק) לתוכו.
מימין: אתוזום שגודלו 0.2 מיליונית המטר, כפי שצולם במיקרוסקופ אלקטרוני. מחדיר את התרופה לגוף דרך העור ומונע ממנה לעבור פירוק ראשוני בכבד

יעילותו של טיפול תרופתי תלויה בשני גורמים עיקריים: יכולתה של התרופה להגיע לאתר המטרה שבו היא פועלת, ופעולתה המוצלחת נגד גורם המחלה. הזמן הנכון למתן התרופה נקבע על ידי המטפל, אך תרופה יכולה לעבור תהליכים רבים במשך נדודיה בגוף עד שהיא מגיעה לאתר היעד. תהליכים אלה מעוררים כמה שאלות: איך נספגת התרופה במערכת העיכול, באיזו מידה היא מתפרקת בכבד ובאיזה ריכוז היא מגיעה בסופו של דבר לאתר המטרה.

תרופות רבות הנלקחות דרך הפה יכולות להתפרק כבר בראשית מסען במערכת העיכול. במקרים רבים הן גורמות נזקים באיברים שאליהם הן מגיעות בדרכן לאתר היעד. כך גם תרופות הניתנות בהזרקה. לעתים הריכוז גבוה מדי ועלול להזיק, אך עד שהוא מגיע ליעדו הוא נמהל לריכוז נמוך הדורש מתן חוזר של התרופה לעתים קרובות. לפיכך, תרופות רבות אינן יכולות להינתן לחולים משום שבדרכים המקובלות הן אינן יעילות.

חוקרים מנסים למצוא פתרונות חלופיים כדי לשפר את הגעת התרופות לאתר המטרה. השוק העולמי של תחום העברת התרופות (Drug Delivery) הוערך בשנת2001 ביותר מ-20 מיליארד דולר, המגזר בעל קצב הגידול המהיר ביותר בתחום התעשייה הרפואית. צופים כי קצב גידול של %15 לשנה, המאפיין אותו כיום, יישמר במשך המאה ה-12.

מבין הטכנולוגיות השונות בתחום העברת התרופות, שוק התרופות החודרות את העור (טרנסדרמליות) נראה המבטיח מכולן. השוק מוערך היום ביותר משבעה מיליארד דולר וצופים כי עד לשנת 2005 יהיה היקפו כ-13 מיליארד דולר.

בחודש הקרוב יתפרסם בכתב העת “CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier” Systems מאמר המתאר מערכת חדשנית ייחודית למתן תרופות דרך העור. מערכת זו מסוגלת להחדיר לגוף ביעילות תרופות, ביניהן כאלה שאי אפשר להעבירן בשום דרך אחרת. המערכת, המכונה אתוזום ומורכבת מכדוריות זעירות שבתוכן כולאים את התרופה, היא פרי פיתוח של פרופ' אלקה טויטו מבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית.

האתוזומים מחדירים את התרופה לגוף דרך העור ובדרך זו מונעים ממנה לעבור פירוק ראשוני בכבד או לגרות את הריריות של מערכת העיכול.

העור הוא האיבר הגדול בגוף האדם, שטחו כשני מטרים רבועים ותפקידו, בין השאר, למנוע כניסת חומרים זרים לגוף. הוא בנוי משלוש שכבות: שכבה קרנית, המחלצת את התאים המתים מתוך השכבות הפנימיות של העור, אפידרמיס, שכבת חיפוי דקה, ושכבה פנימית, דרמיס, שבה מצויים עצבים, כלי דם, זקיקי שיער, בלוטות ורקמת קולגן. העור משמש בעיקר להגנה והוא מהווה חיץ בין הסביבה החיצונית לבין תוך הגוף, לכן הוא חוסם מעבר חומרים ומולקולות רבות, למעשה, מרבית התרופות אינן מסוגלות לחדור דרכו. טויטו חיפשה מערכת הובלה שתסייע לתרופות לחדור דרך העור ולהגיע עד השכבה הפנימית, הדרמיס.

פיתוח המערכת נמשך כמה שנים והתוצאה: כדוריות זעירות ורכות שקוטרן כמה אלפיות המילימטר ובתוכם נכלאת תרופה. הודות לרכותם, האתוזומים יכולים לחדור דרך שלוש שכבות העור ולהחדיר את התרופה בעומק הנדרש. אם מעוניינים להחדיר את התרופה לזרם הדם, האתוזומים נושאים אותה בעומק העור, סמוך לנימי הדם, ומשם היא חודרת לזרם הדם. אפשר לתכנן את האתוזומים לעומקי חדירות שונים בעור, על פי הצורך. למשל, על ידי שינוי בריכוזי המרכיבים, או על ידי הוספת מטענים חשמליים או תוספים המשנים את מידת הרכות של האתוזומים. ככל שהאתוזומים רכים יותר, הם חודרים עמוק יותר בעור. הם נצמדים לתאי העור, מתמזגים אתם ומשחררים בתוכם את התרופה.

“יצרנו את האתוזומים מחומרים מוכרים ובטוחים, המאושרים לשימוש תרופתי וטרינרי וקוסמטי, לכן אין צורך בבדיקות בטיחות וטוקסיקולוגיה המלוות שימוש בחומרים חדשים”, אומרת טויטו. “אנחנו יכולים להחדיר לתוכם מגוון רחב של מולקולות, ביניהן כאלו בעלות משקל מולקולרי גבוה כמו חלבונים ודנ”א. לתרופות רבות זוהי דרך ההובלה האידיאלית. מכיוון שאפשר לנווט את האתוזומים לשכבות השונות של העור, הם מאפשרים מגוון רחב של טיפולים, החל בטיפולים עוריים מקומיים כמו אקנה ונשירת שיער וכלה בטיפולים תת עוריים ובהעברת התרופה לכלי הדם”.
התרופה ניתנת בצורה פשוטה ולא חודרנית, לרוב בצורת קרם או בתוך טלאי (פץ') הנצמד לעור. להחדרת התרופה אין צורך להשתמש במקור אנרגיה כמו חשמל, אולטרסאונד או גז כפי שנהוג בתרופות רבות.

הניסיון לכלוא תרופות בתוך בועיות זעירות אינו חדש. ליפוזומים בועיות שומן זעירות הנחקרות כבר כ-30 שנה משמשים להעברת תרופות לאתרי יעד. “בניגוד לליפוזומים, המצליחים להחדיר את התרופה רק על פני שטח העור, האתוזומים מסוגלים להעביר את התרופות ביעילות לעומק העור או דרכו”, אומרת טויטו. האתוזומים מוגנים בפטנטים וזכו בפרסים בינלאומיים.
הניסויים הקליניים הראשונים באתוזומים נעשו במרכז הרפואי הדסה עין כרם ב-1999 בשיתוף פרופ' שרה פיזנטי. החוקרים כלאו באתוזומים את התרופה אציקלוויר, המשמשת לטיפול בחולי הרפס סימפלקס, מחלה נגיפית התוקפת את העור וקשה לטיפול. אציקלוויר לא מסוגלת לחדור בעומק העור, שם מתפתח הנגיף, לכן השימוש בה אינו יעיל. לעומת זאת, התברר כי השימוש באתוזומים המכילים את התרופה יעיל במידה ניכרת מהטיפול בתכשיר המכיל את התרופה ששימש לביקורת. הטיפול באתוזומים הביא להחלמה במחצית הזמן, בהשוואה לשימוש בתכשיר הביקורת.

אתוזומים יכולים לשמש לטיפול גם במחלות הקשורות בבלוטות שבעומק העור ובזקיקי השיער, ביניהן התקרחות ואקנה הנפוצות. אחת הדרכים לייעל את הטיפול במחלות אלו היא בהכוונת התרופה לזקיקי השיער ובלוטות החלב.
אחת התרופות הנפוצות ביותר לטיפול בהתקרחות היא המינוקסידיל. טויטו וצוות המחקר שלה כלאו מינוקסידיל באתוזומים והראו כי האתוזומים הביאו להצטברות התרופה בזקיקי השיער ב-%450 יותר מאשר בהשוואה למתן מינוקסידיל כלוא בליפוזומים. “על פי התוצאות נראה שתכשיר אתוזומלי של מינוקסידיל יכול להיות טיפול יעיל בהתקרחות”, אומרת טויטו.

מחקר אחר באתוזומים, שנעשה בתרופה לחולי פרקינסון, הראה שאפשר להעביר בעזרתם כמות מספקת של תרופה בצורה מבוקרת למשך זמן, כך שהחולה אינו חייב לקחתה כמה פעמים ביום, הישג שיכול להפחית את תופעות הלוואי ולהגביר את היענות החולה לטיפול.

עתה ניגשו החוקרים לכלוא באתוזומים חומרים נוספים. אחד מהם הוא תכשיר לטיפול באין-אונות. הטיפול בכך נעשה היום באמצעות זריקות. טויטו וצוותה כלאו בתוך האתוזומים מולקולת פרוסטגלנדין, והראו, בניסויים בארנבות, שלאחר מריחת התכשיר על איבר המין, החיות פיתחו זקפה בתוך זמן קצר. הטיפול המקומי יהווה יתרון גדול לחולה בהשוואה לאי הנוחות שבהזרקה.

תכשיר אתוזומלי אחר הכיל מולקולת טסטוסטרון – ההורמון הגברי. אצל גברים רבים לאחר גיל ארבעים יורדת רמת ההורמונים הגבריים, מה שגורם להם בעיות שונות. ניסויים בארנבות הראו שרמות התרופה בדם המתקבלות לאחר מתן טלאי אתוזומלי היו משמעותית גבוהות יותר מאשר לאחר שימוש בטלאי מסחרי שהכיל אותו מינון של ההורמון. הטלאי האתוזומלי של טסטוסטרון יכול איפוא לאפשר מתן יעיל של התרופה והתאמת המינון לחולה.

אחד הפיתוחים האחרונים של הצוות הוא טלאי ובתוכו קנבידיול כלוא באתוזומים. קנבידיול היא מולקולה השייכת לקבוצת הקנבינואידים (נגזרות חשיש) אך נטולת תופעות פסיכוטרופיות, שנמצא כי אפשר לטפל בה במחלות דלקתיות כגון דלקת פרקים. ניסויים שנעשו בחיות שבהן הושרתה דלקת פרקים, בשיתוף פרופ' רפאל משולם מבית הספר לרוקחות, מראים כי האתוזומים שהכילו קנבידיול הצליחו למנוע את התפתחות הדלקת.