להחזיר אחורה את שעון התא / טים הורניאק

שינְיָה יאמאנאקה גילה איך להחזיר תאים בוגרים למצב עוברי. תאי גזע מושרים אלו עשויים להחליף בקרוב את תאי הגזע העובריים כהבטחה הרפואית הבאה

כשיתעדו היסטוריונים בעתיד את מלחמות תאי הגזע, שיניה יאמאנאקה ייזכר, ככל הנראה, כמשכין שלום. המדען היפני עזר לעקוף, בדרך מפתיעה, את הוויכוח המוסרי סביב הצורך בהשמדת עוברים כדי ליצור תאי גזע עובריים. ב-2007 עמד יאמאנאקה בראש אחת משתי קבוצות המחקר שהראו שאפשר לתכנת מחדש את הגנים של תאי עור אנושיים רגילים כדי שיהפכו לתאי גזע. נראה כי תאים אלו, המכונים תאי גזע פְּלוּריפּוֹטֶנטיים מושרים (תאי iPS), זהים למעשה לתאי גזע עובריים, וכמותם הם בעלי יכולת להתמיין לכל סוג תא אחר.

יאמאנאקה בן ה-46 מגולח ומסופר למשעי כמעט כאיש צבא. משרדו הקטן באגף מרופט של המכון למדעים רפואיים מתקדמים באוניברסיטת קיוטו, נקי ללא רבב, ואין בו דבר המציין את הישגיו ביצירת תאי iPS. ייתכן שפרס נובל יעטר, ביום מן הימים, את אחד המדפים. יאמאנאקה מביט סביבו ואומר, “כ-10 מטרים מתחתינו מצוי חדר שאליו לא נכנסתי מעולם. אסור לי להיכנס לשם כי אין לי אישור מן הממשלה. הוא מכיל את תאי הגזע היחידים ביפן שמקורם מעוברי אדם.”

למרות שיפן מתירנית להלכה, למעשה היא מטילה חוקים מחמירים על ייצור ובניגוד לארה”ב גם על שימוש בתאי גזע שמקורם בעוברי אדם. חוקרים עלולים לבזבז כמעט שנה במילוי טפסים לפני שיקבלו אישור להשתמש בתאים.

זו הייתה הַתרבות המדעית עתירת החוקים עד כדי מחנק של יפן, שהפכה את יאמאנאקה לחלוץ לעת מצוא. במקור הוא היה מנתח אורתופדי באוסאקה, אך באמצע שנות ה-90 החליט לצאת להשתלמות פוסט-דוקטורט במכון גלדסטון למחלות לב וכלי דם בסן פרנסיסקו, ולחקור תכנות מחדש של גנים הקשורים לסרטן בעכברים. שם הייתה לו גישה נוחה לשורות תאי גזע עובריים של עכברים, וכן סביבה שכללה מימון יציב וחילופי דעות בין חוקרים מובילים מכל העולם. אך כשחזר הביתה הוא שקע בדיכאון. “כשחזרתי ליפן, איבדתי את כל התמריצים האלה,” נזכר יאמאנאקה. “היה לי מימון דל ומעט מדענים טובים סביבי, והייתי צריך לטפל בכ-1,000 עכברים בכוחות עצמי.”

מרוב ייאוש הוא כמעט עזב הכול וחזר אל חדר הניתוחים. אולם שני דברים עודדו אותו להמשיך: הצעה לעמוד בראש מעבדה קטנה במכון נארה למדע וטכנולוגיה, ויצירת הדור הראשון של תאי גזע אנושיים על ידי ג’יימס א’ תומסון מאוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון (שעמד בראש הקבוצה השנייה שייצרה בשנה שעברה תאי iPS אנושיים).

בעקבות הצלחתו של תומסון בהפקת תאי גזי עובריים, ניסו חוקרים רבים לשלוט בהתמיינותם של תאים אלה לסוגי תאים שונים העשויים להחליף רקמות חולות או פגועות. טיפול זה, אם יצליח, יגרום למהפכה בעולם הרפואה. “זה היה תחרותי מדי בשביל המעבדה הקטנה שלנו,” מספר יאמאנאקה, “לכן חשבתי שעלי לעשות בדיוק ההפך. במקום להפוך תאי גזע עובריים למשהו אחר, אני אפיק תאי גזע עובריים ממשהו אחר.” עקב הצלחתו של איאן וילמוט בשיבוט חיות כמו הכבשה דולי, הוא אומר, “ידענו שאפילו תאים שעברו התמיינות מלאה יכולים לחזור למצב דמוי עוברי. אבל חשבנו גם שזה יהיה פרויקט ארוך ביותר,” שיימשך 20 או 30 שנה.

הוא נמשך פחות מעשר שנים. יאמאנאקה השתוקק לפתור שתי בעיות עיקריות בתחום תאי הגזע. אחת הייתה המקור העוברי של התאים. הוא מספר כיצד ביקר במעבדת פוריות של ידיד והסתכל מבעד למיקרוסקופ על עוברים צעירים מאוד. מראה החיים השבירים והמתהווים נגע ללבו, אף על פי שהוא מדגיש שאינו מתנגד לשימוש בתאי גזע עובריים “כדי להציל חולים”. הבעיה השנייה היא הסיכון שמערכת החיסון תדחה את התאים העובריים לאחר השתלתם במטופל. אין סכנה כזו כשמדובר בתאים שהתמיינו מתאי iPS של החולה עצמו.

ראשית כול, ניסה יאמאנאקה לגלות כיצד שומרים התאים העובריים של עכבר על הפלוריפוטנטיות שלהם, כלומר על יכולתם להתמיין לכל סוגי התאים בגוף. הוא שיער שחלבונים מסוימים יימצאו בתאי העכבר העובריים אך לא בתאים שעברו התמיינות. הוא גם שיער שאם יחדירו לכרומוזומים של תאי עור רגילים את הגנים המכילים את הקוד לייצור החלבונים האלה, ובייחוד את הגנים ליצירת גורמי שעתוק המבקרים את פעילותם של גנים אחרים, יהפכו תאי העור לתאים עובריים.

לאחר ארבע שנות מחקר, חשף יאמאנאקה 24 גורמים שבתנאים הנכונים יכולים להפוך תא פיברובלסט פשוט של עכבר לתא פלוריפוטנטי הזהה למעשה לתא גזע. יאמאנאקה המשיך לחקור כל אחד מגורמי השעתוק האלה וגילה שאף אחד אינו יכול לפעול בכוחות עצמו. אך שילוב של ארבעה גנים מסוימים עשה את העבודה. ב-2006 הוא פרסם בכתב העת המדעי Cell מאמר שהפך לציון דרך, ובו תיאר את זיהויים של הגנים האלה:Oct3/4, Sox2, c-Myc ו-Klf4.

החדשות על ההישג המדהים המריצו מדענים ברחבי העולם לחזור על הניסוי בתאים אנושיים במקום בתאי עכבר. ב-2007 דיווח יאמאנאקה על הישגו בשילוב ארבעת גורמי השעתוק באותו זמן שעשתה זאת קבוצתו של תומסון. “זה בעצם פשוט למדי לחזור על מה שעשינו,” אמר תומסון לעיתונאים באותה עת. ועדיין, חוקרים השוו את פריצת הדרך הזאת להפיכת עופרת לזהב.

התגליות האלה גרמו לחוקרים רבים להפנות את מאמציהם מתאי גע עובריים לתאים המושרים האלה. יאמאנאקה ואחרים יצרו עד כה תאי iPS ממגוון סוגי רקמות, ובכללם כבד, קיבה ומוח, והפכו תאי iPS לתאי עור, שריר, מעי וסחוס, וכן לתאי עצב המסוגלים להפריש את השליח העצבי דופמין ותאי לב המסוגלים לפעום יחדיו.

אבל שני היבטים בטיחותיים מונעים לפי שעה שימוש קליני בתאי iPS. בעיה אחת היא שגורם השעתוק c-Myc הוא גם גן מסרטן רב עוצמה, והתאים שיצר יאמאנאקה נטו להפוך לסרטניים. “יצירת תאי iPS דומה מאוד להתפתחות סרטן,” הוא מסביר. בעיקרון, ייתכן שאין בכלל צורך ב-c-Myc. בעכברים, מצאו קבוצות המחקר של יאמאנאקה ושל רודולף יאניש מן המכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT) דרך להימנע משימוש ב-c-Myc, בין השאר על ידי התאמת תנאי גידול התרבית. כל 100 העכברים שהושתלו בהם תאי iPS שנוצרו ללא c-Myc במעבדתו של יאמאנאקה שרדו לאחר 100 ימים לעומת 6 מתוך 100 שמתו עקב גידולים סרטניים כשהושתלו בהם תאים עם c-Myc.

הסכנה השנייה היא האמצעי ששימש להחדרת הגנים לתאי המטרה: נגיף מסוג רטרו-וירוס. התהליך גרם ליצירת תאי גזע מודבקים בנגיפים. החוקרים עשויים להתגבר גם על משוכה זו בקרוב. בספטמבר 2008 הכריזה קבוצת מחקר במכון הרווארד לתאי גזע על יצירת תאי iPS באמצעות אדנו-וירוס הבטוח יותר לשימוש מרטרו-וירוס. באוקטובר דיווחה מעבדתו של יאמאנאקה על הצלחה בשימוש בפלסמידים, כלומר בפיסות מעגליות של דנ”א. תחליפים אחרים לרטרו-וירוס כוללים חלבונים ומולקולות שומן.

על אף העניין הרב שהוביל להתקדמות מואצת ולתחרות רבה בין המעבדות, יאמאנאקה ואחרים אינם סבורים שתאי iPS יכולים להחליף עדיין את מקביליהם העובריים. “איננו יודעים אם תאי גזע עובריים ותאי iPS באמת שקולים זה לזה,” אומר קונרד הוכדלינגר מן המרכז לרפואה מחדשת רקמות בבית החולים הכללי במסצ’וסטס. ועוד הוא אומר ש”כרגע, תאי iPS משמשים מקור נוסף רב עוצמה לתאים פלוריפוטנטיים. עם הזמן נדע אם תאי iPS יחליפו תאי גזע עובריים. כרגע מוקדם מדי להחליט על כך.”

אך בעודו מתעקש שהמחקר על תאי iPS רחוק מאוד מן השלב הקליני, יאמאנאקה גם מכריז על ההבטחה האדירה של תאים אלו בטיפול במצבים כמו סוכרת, פציעות בעמוד השדרה, מחלת פרקינסון, ואפילו, הוא מצחקק, קרחת. “ממצא מדהים וחשוב זה מספק מסגרת עבודה ברורה לרפואה מחדשת רקמות ולטיפולים באמצעות תאים,” אומר שיניצ’י נישיקאווה, מנהל המעבדה לביולוגיה של תאי גזע במרכז ריקן לביולוגיה התפתחותית ביפן.

במהלך חמש השנים הבאות, תתמקד קבוצתו של יאמאנאקה, המונה כ-20 חוקרים, בדרך שבה תאי iPS יכולים לעזור לנבא את תופעות הלוואי של תרופות ולהסביר מנגנונים העומדים בבסיס רעילות ומחלה. על אף כל ההתרגשות, האפשרויות והיריבויות שעוררו ממצאיו, ממתן הרופא לשעבר את ציפיותיו בזהירות רבה. “נדרש עדיין מחקר בסיסי רב בנושא בטיחות השימוש בתאי iPS” מדגיש יאמאנאקה. “זו אינה תחרות בין-לאומית כמו המשחקים האולימפיים. זה אמור להיות שיתוף פעולה בין-לאומי. זוהי התחלה של תהליך ארוך.”

טים הורניאק מתגורר בטוקיו

שלוש שנים לאחר פרסום הכתבה זכה שיניה יאמאנאקה בפרס נובל ברפואה או פיזיולוגיה יחד עם ג’ון גורדון