האם הטיפול היעיל ביותר לסוכרת הוא ניתוח?

סוכרת מסוג 2 לא הייתה אחת מהן. ניתוחים מתמקדים בחלק גוף מסוים, אבל ידוע לרופאים שסוכרת גורמת נזק לאיברים רבים וכרוכה בכישלון להשתמש ביעילות בהורמון ויסות הגלוקוז שבדם – האינסולין. בבירור, זה לא היה משהו שאפשר להפחית או לסלק באמצעות ניתוח.

אבל באחר צהריים אחד בקיץ של 1999 חלה תפנית קיצונית בנקודת המבט שלי על סוכרת ובקריירה שלי.

זה היה כשרק עברתי מאיטליה לעיר ניו-יורק בזכות מענק מחקר שקיבלתי להתמחוּת בניתוחים זעיר-פולשניים בבית ספר לרפואה על שם איקן בבית החולים מאונט סיני. הייתי בספרייה וניסיתי לקרוא על כמה היבטים טכניים של ניתוח שקרוי הַטָיָה של המרה והלבלב, כשנתקלתי במשהו מוזר. הניתוח מיועד לאנשים שסובלים מהשמנת יתר חמורה. התהליך שכרוך בכריתת חלק מן הקיבה וחיבורה לקצה התחתון של המעי הדק, מקצר במידה ניכרת את הדרך שהמזון עובר בה ועוקף את החלקים במעי הדק שסופגים את המזון ואת הקלוריות וכך גורם לאנשים לאבד ממשקלם. רבים מן המנותחים סבלו מסוכרת מסוג 2 שנלווית להשמנת-יתר. אך מה שהיכה בי היה שכבר חודש לאחר הניתוח ירדה רמת הסוכר בדמם של המנותחים לרמה נורמלית. הם עדיין לא איבדו ממשקלם, הם אכלו ללא הגבלה של סוכר וקלוריות ולא נטלו שום תרופות לטיפול בסוכרת. ובכל זאת רובם נשארו ללא סוכרת שנים לאחר הניתוח.

נמלאתי פליאה. כיצד ניתוח יכול לתקן בעיות של סוכר בדם במחלה שבכל ספרי הלימוד נכתב עליה שהיא כרונית, מתקדמת ובלתי הפיכה? אפשר להסתדר איתה אך היא אינה אמורה להיעלם.

אימצתי את מוחי בחיפוש אחר הסבר ונזכרתי שהמעי הדק מייצר הורמונים שמעוררים את הלבלב לייצר עודף של אינסולין. האם ייתכן ששינוי כירורגי באנטומיה השפיע על ההורמונים האלה בדרך ששיקמה את חילוף החומרים של הגלוקוז? או האם המעי אחראי למנגנונים אחרים של המחלה שניתוח היה יכול לתקן? אם כך, ניתוח יכול לטפל בסוכרת, וההבנה כיצד הוא עושה זאת יכולה לספק רמזים לגבי המנגנון החמקמק להתפתחות סוכרת.

באותו זמן, בשלהי שנות ה-90, רק התחלנו להבין שאנחנו כבר בעיצומה של מגפת סוכרת שנמשכת עד היום. ההערכה האחרונה של האגודה הבין- לאומית של סוכרת וארגון הבריאות העולמי היא שלפחות 415 מיליון אנשים בעולם סובלים מהפרעה זו והמספר צפוי לעלות לכ-650 מיליון עד 2040. (ל-90% מהם סוכרת מסוג 2 ולשאר, צורה אחרת של המחלה, סוכרת מסוג 1 שנובעת מכך שהלבלב אינו מספק די אינסולין.) מציאת הסיבה והריפוי לסוכרת מסוג 2 תציל חיים של מיליוני חולים.

לאחר לילה ללא שינה, נרעש מן האפשרויות, הלכתי בבוקר למנתח האחראי, מישל גגנר, ושיתפתי אותו ברעיון. הוא חשב שעליתי על משהו. ניגשנו יחד לפקידי בית הספר לרפואה כדי לקבל אישור לערוך ניסוי קליני בבני אדם, לבדוק אם הניתוח יכול לשפר את מצב הסוכרת יותר מן הטיפולים השגרתיים גם באנשים שאינם סובלים מהשמנת יתר חמורה. הצעתנו נדחתה לא רק אז אלא גם בחודשים הבאים.

התאכזבנו מן  הדחייה, אם כי לא הופתענו. מאות שנים טיפלו בסוכרת באמצעות דיאטות, גלולות וזריקות. מאחר שהניחו שהסיבה היא בעיה בפעילות התאים בלבלב שמייצרים אינסולין וגם בעיה בדרך שבה הגוף מגיב להורמון, הרי שניתוח ובכללו הוצאת חלקים מן המעי כתרופה נראה ככפירה וכסיכון מטופש.

שני עשורים לאחר מכן הכפירה הפכה לדעה הרווחת.

עד כה נערכו עשרות מחקרים בחיות ולפחות 12 ניסויים קליניים אקראיים מבוקרים הכוללים מאות אנשים שבחנו את האפשרות שניתוח שפותח לראשונה כניתוח להורדה במשקל יעיל לטיפול בסוכרת מסוג 2. הם כולם מראים שלהורדת שטח הפנים של דרכי העיכול (GI) השפעה גדולה בהרבה על סוכרת בהשוואה לטיפולים הרווחים. ואין זו פשוט תוצאה של הורדה במשקל. בחולים רבים רמות הסוכר בדם חזרו לרמה הנורמלית בתוך שבועות, הרבה לפני שרמות השומן או הקילוגרמים החלו להתמוסס. ככלל, כ-50% מן החולים מחלימים מן הסוכרת אחרי הניתוח, וכמה נשארים כך שנים אחר כך. שאר המנותחים מראים שיפור ניכר בבקרה על סוכר בדם ויכולים להפחית באופן קיצוני את תלותם באינסולין או בתרופות אחרות.

הראיות מוצקות כל כך עד שבשנה שעברה המליצו 45 אגודות רפואיות על ניתוחי קיצור קיבה כאפשרות תקנית לטיפול בסוכרת גם לחולים שמנים במידה מתונה. יותר מזה, הידע באשר למנגנונים שבאמצעותם ניתוח המעיים משפיע על חילוף החומרים של גלוקוז מעודד התפתחות של גישות לא-ניתוחיות שמיועדות למעי הדק.

מלקטים עובדות

בשבועות אחרי התגלית שהקפיצה אותי בספרייה, כשההצעות שלנו לבחון ניתוחים באנשים חולים בסוכרת נדחו, נברתי עמוק יותר בספרות הרפואית בחיפוש אחר ראיות שיתמכו ברעיון שלי. למדתי שרופאים ראו שיפור בסוכרת לאחר ניתוח בדרכי העיכול כבר לפני כמאה שנה. ב-1925 תוארה במאמר ב- Lancet היעלמות כמעט בן-לילה של עודף סוכר בשתן, תסמין של סוכרת, לאחר ניתוח אחד בדרכי העיכול לצורך טיפול בכיב במערכת העיכול. תצפיות דומות נעשו שכיחות יותר לאחר שהניתוחים האלה רווחו כטיפול בצורה החמורה של השמנת-יתר באמצע שנות ה-50 של המאה ה-20. בשנות ה-80 וה-90 ציינו דוחות רבים את ההשפעות החיוביות של ניתוחים מסוג זה על סוכרת, ובכללם המחקר שהיה לאבן דרך של המנתח וולטר פוריס ועמיתיו מאוניברסיטת מזרח קרולינה, שכלל יותר מ- 120 חולים  וכותרתו הכריזה במפורש: “מי היה מאמין? ניתוח הוא הטיפול היעיל ביותר בסוכרת מבוגרים.”

על אף כל התצפיות המשכנעות האלה, ניתוח לא נחשב כטיפול רציני בסוכרת כשהיא לעצמה. אבן נגף עיקרית הייתה שרופאים רבים סברו שההשפעות החיוביות על סוכרת אינן נובעות מן הניתוח עצמו, אלא מן הירידה במשקל.

פתרון הוויכוח הזה בדרך כלשהי נעשה חשוב לגנגר ולי אחרי שלא היה באפשרותנו להתחיל בניסויים קליניים. פניתי אפוא לחולדות כדי לחקור אם ניתוח שמשנה את דרכי העיכול יכול להשפיע באופן ישיר על חילוף החומרים של גלוקוז ללא תלות בשינוי במשקל. עברתי למכון האירופי לניתוחים מרחוק בשטרסבורג שבצרפת. שם עמיתי ואני לקחנו חולדות רזות עם סוכרת מסוג 2 וערכנו להם ניתוח מעקף של התריסריון וחלק ניכר של המעי הדק, ניתוח ניסיוני שמטרתו לקצר את המעי בלי לשנות את גודל הקיבה. (הרעיון היה למנוע מגבלת אכילה מכנית.) לאחר הניתוח הראו החולדות שיפור בחילוף החומרים של גלוקוז בין שהיה ובין שלא היה שינוי במשקל גופן ובכמות המזון שצרכו.

שיעור מרשים של 89% מחולי סוכרת שנותחו לא נזקקו לאינסולין חמש שנים אחרי הניתוח.

חוקרים אחרים חיזקו את הממצאים האלה כשהשתמשו במעקף כזה או בהליכים אחרים במודלים שונים של בעלי חיים. ואז, בתחילת המאה ה-21 הדגימו זאת גם בבני אדם. בעשור האחרון נערכו כ-12 ניסויים קליניים אקראיים, וכולם הראו תוצאות דומות. באחד ממחקרים אלה גלטרוד מינגרון, מן האוניברסיטה הקתולית ברומא, יחד איתי ועם עמיתים אחרים הראינו שחמש שנים לאחר הניתוח ב-38 חולים, יותר מ-80% הראו נסיגה מלאה מן המחלה או יכלו לשמור על איזון רמות הסוכר בדם בעזרת כמויות קטנות של תרופות או בעזרת דיאטה והתעמלות. נתונים מניסוי אחר בראשות פיליפ שודר במרפאת קליבלנד שבו נותחו 96 חולים, הראו שאף שכ-45% מן החולים נזקקו לאינסולין לפני הניתוח, הרי שלאחריו, שיעור מרשים של 89% לא נזקקו לתרופה חמש שנים אחר כך. מחקר נרחב של אזרחים שוודיים שמנים-ביתר הראה שהניתוח יכול גם להפחית את סיבוכי המחלה, כמו התקפי לב, שבץ ותמותה שקשורה לסוכרת, יותר מטיפולים רגילים. הבטיחות בהליכים אלה משתווה לזאת של כל ניתוח רגיל אחר, ובכלל זה ניתוחי כיס מרה, או ניתוח לכריתת רחם שנחשבים להתערבויות בעלות סיכון נמוך. חישובי עלות מראים שמחיר ניתוח (שעלותו 20,000 דולר עד 25,000 דולר להליך בארה”ב) מתאזן בתוך שנתיים עד שלוש בשל הפחתת ההוצאות על טיפול  בתרופות לסוכרת.

המעי כמוקד לטיפול

מדוע ניתוח פועל טוב כל כך? עדיין אין איש יודע, אבל דרכי העיכול מסתמנות כשחקן מפתח בחילוף החומרים התקין של גלוקוז ובהפרעות הקשורות לסוכרת. יש לפחות חמש דרכים שבהן המעי יכול להפעיל השפעה כזאת: באמצעות הורמונים, חומצות מרה, מולקולות שמובילות גלוקוז אל מחוץ למעיים, חיידקים שחיים בתוך המעיים ומעגלים עצביים.

בדפנות דרכי העיכול יש תאים המגיבים לחומרי מזון ולגירויים אחרים בשחרור הורמונים. החומרים האלה בתורם מעוררים הפרשת אינסולין מן הלבלב או משפיעים על תחושות רעב ושובע. שינויים באנטומיה של  דרכי העיכול בעקבות ניתוח מקצרים את הזמן שנדרש למזון לעבור על פני התאים האלה ומפחיתים בכך את המגע והגירוי בכמה מקטעים של הדרך. פירוש הדבר גם שיותר מזון זמין במקטעים העוקבים של דרכי העיכול. התוצאה הסופית היא עלייה ברמות של הורמונים מסוימים וירידה ברמות של אחרים.

מחקרים שערך דיוויד קמינגס מאוניברסיטת וושינגטון בבני אדם חולים הראו שניתוחי מעקף קיבה מדכאים את רמות ההורמון משרה הרעב – גֶרלין – במחזור הדם שידוע גם כמווסת את כניסת הגלוקוז לסוג מסוים של תאים. קרל ו’ לה רוּ, עכשיו באוניברסיטת קולג’ בדבלין, וחוקרים אחרים הדגימו שניתוח קיצור מעיים המכונֶה roux-en-Y והליכים דומים מאיצים רמות של הורמונים אחרים המכונים אינקרטינים שמגבירים את ייצור האינסולין.

חומצות מרה, עוד סוג של מולקולה שמווסתת את שימוש האנרגיה בגוף, גם הן מושפעות מניתוחי GI להורדה במשקל. חומצות מרה, הידועות לרבים בשל תפקידן בעיכול המזון, גם נכנסות למחזור הדם ומאותתות לקולטנים שעל גבי תאים ברקמות ובאיברים שונים. האותות גורמים להאצת השימוש של התאים בשומנים ובגלוקוז. ניתוחי קיבה יכולים להעצים את רמות חומצות המרה במחזור הדם וכך לעזור לתאים להשיג גלוקוז מן הדם. מחקרים מראים גם שחומצות מרה יכולות למנוע הצטברות של תאים ממערכת החיסון, הקרויים מקרופגים, ברקמת שומן. נוכחות מופחתת של מקרופגים מצמצמת מצב דלקתי ועמידות לאינסולין שהם מסימני ההיכר של השמנת-יתר וסוכרת מסוג 2.

ניתוח יכול גם להשפיע על מנגנון אחר שתורם לסוכרת: מולקולות שמובילות גלוקוז. בזמן העיכול מתפרקים חלקיקי מזון בתוך המעיים ומופק גלוקוז. הגלוקוז נע דרך דפנות המעיים ונכנס לזרם הדם בעזרת אותן מולקולות מובילות. לפעולה תקינה של המולקולות נדרש ריכוז גבוה של נתרן. אבל בכמה סוגים של ניתוחי קיבה, מקטעים מוליכי מזון של המעיים מנותבים מחדש בדרך שעוקפת את מקורות הנתרן העיקריים שלהם – מיצי עיכול של המרה והלבלב. בלי נתרן מואטת הפעילות של המולקולות שמובילות גלוקוז במידה ניכרת, ובכך משתפרת בקרת הגלוקוז בדם על ידי הקטנת העליות החדות של גלוקוז לאחר ארוחה.

גם חיידקי המעיים יכולים להשתתף במשחק. דרכי העיכול מאכסנות טריליוני מיקרואורגניזמים. סוגים מסוימים עוזרים לגוף להפיק אנרגיה מן המזון ולייצר חומרים שמפחיתים דלקות ועמידות לאינסולין. מאחר שניתוחי GI משנים את החומציות של המעי ואת הכמות וההרכב הכימי של חומרי המזון במעיים, הם יכולים לשנות את אוכלוסיית החיידקים המקומית. לי קפלן מבית ספר לרפואה של הרווארד ועמיתיו הראו שתופעה זו יכולה להשפיע על חילוף החומרים. הם החלו בניתוחי מעקף קיבה בקבוצה של עכברים. כמה שבועות אחר כך השתילו החוקרים אוכלוסיות של חיידקי מעיים מעכברים אלה לעכברים לא-מנותחים שהחיידקים שלהם הושמדו. קבוצה שנייה זו הוזנה במזון עתיר-שומן. הם עלו פחות במשקל ושיפרו את חילוף החומרים שלהם בהרבה בהשוואה למכרסמים שבהם הושתלו חיידקים מעכברים שלא עברו את ההליך הניתוחי.

השפעה ידועה אחרת של הניתוחים היא על מעגלים עצביים שקשורים לחילוף חומרים. מעגל כזה, לדוגמה, עובר מן המעי למוח לאורך העצב התועה (הוָוגוּס). הוא מאפשר למעי הדק לחוש כמויות זעירות של חומרי מזון מעוכלים וליידע את המוח, שבתורו מדכא את ייצור הגלוקוז בכבד וכך מוריד באופן כללי את רמות הגלוקוז בדם. טוני לם מאוניברסיטת טורונטו ועמיתיו ערכו ניסויים במכרסמים והראו שניתוחי מעקף GI מגבירים את הפעילות במנגנוני חישת מזון מסוג זה.

לבסוף, ייתכן שהניתוח יכול לסלק כמה מנגנונים חוסמי אינסולין שיכולים לגרום לסוכרת. מקור התיאוריה הוא בהורמונים מעוררי אינסולין – האינקרטינים. הורמונים אלו זקוקים למנגנון בולם,  ואם לא כן הם יציפו את הגוף באינסולין לאחר כל ארוחה. במקרה כזה, אנחנו אמורים לסבול מרמות נמוכות של סוכר בדם (היפוגליקמיה) אחרי ארוחה, עקב גל אינסולין שיסלק את הגלוקוז מזרם הדם. מאחר שאנשים אינם נכנסים דרך שגרה לתרדמת שנובעת מרמה נמוכה של גלוקוז לאחר ארוחות חייב להיות משהו שחוסם את האינקרטינים. אבל אם אותו מנגנון-חוסם יפעל באופן קיצוני, הוא עלול לדכא את תגובת הגוף לאינסולין – במילים אחרות, לגרום לסוכרת מסוג 2. חומרים כאלה שאני מכנה “נוגדי-אינקרטינים” עדיין לא זוהו זיהוי סופי, אבל כמה חשודים החלו לצוץ.

הורמוני מעיים כמו סומטוסטטין-28 וְגָלָנין מפחיתים את הפרשת האינסולין במכרסמים. ויש עוד.

ב-2013, בודדו מינגרון ועמיתיה קבוצת חלבונים בלתי מזוהים במקטע של דרכי העיכול בעכברים חולי סוכרת. כשהזריקו את החלבונים לעכברים ללא סוכרת, הם השרו עמידות חמורה לאינסולין. (החלבונים פעלו באותו אופן גם כשהזריקו אותם לתאי שריר אנושיים תקינים שגודלו במעבדה.) אני סבור שניתוח מעקף הקיבה יכול להפחית את הכמות או את הזמינות של חוסמי אינסולין נוגדי-אינקרטינים אלה ולהחזיר את האיזון הנורמלי של חילוף החומרים בגוף.

יהיה מה שיהיה המנגנון המדויק, תצפיות אלה ואחרות מורות על דרכי העיכול כמקור לסוכרת. פעילות לקויה של המנגנונים שמעורר המזון במעיים יכולה גם היא להסביר כיצד עלייה כלל-עולמית במזונות שמנים ועתירי סוכר בשנים האחרונות, ועלייה בזמינות הכללית של מזון בארצות רבות יכולות לגרום להתפשטות המגפה.

הֶתקנים נגד סוכרת

אף שניתוח יכול לשמש תרופה רבת עוצמה, הוא לעולם לא יוכל להיות פתרון להמונים לבעיה נפוצה. זה דורש אשפוז בבית חולים, צוות מאומן היטב ורמת סיכון שנלווית לשימוש בסכין מנתחים בגוף החולה. דרושות תרופות פחות פולשניות. לפחות אחת יכולה כבר להיות זמינה: שרוול קטן שאפשר להחדיר למעיים דרך הגרון והקיבה.

הרעיון הוא לכסות את התריסריון, אותו המקטע מדרכי העיכול מיד לאחר הקיבה. זה המקטע שבו מתערבבים לראשונה מיצי המרה והלבלב עם המזון המעוכל בחלקו ומשנים את התכונות הכימיות של כל מה שממשיך במורד המעיים. לכן, נקודת מפתח אחת זו יכולה להשפיע על דרכי העיכול שבמורד הזרם ועל רוב המנגנונים של בקרת גלוקוז שתיארתי.

במערך של ניסויים, עמיתי ואני חסמנו את התריסריון בחולדות סוכרתיות על ידי החדרת צינור גמיש מסיליקון שאִפשר לחומרי המזון לחלוף על פני המקטע הזה. החומרים האלה לא באו במגע לא עם התאים בדפנות התריסריון ולא עם מיצי המרה. בקרת הגלוקוז בדם השתפרה באופן בולט. אבל אז ניקבנו את הצינור כך שחומרי המזון זלגו החוצה. שינוי זה חיבל בתוצאות הנוגדות סוכרת.

כבר מצויים שרוולי פלסטיק גמישים שמגנים על התריסריון בבני אדם. הם פותחו כדי לחקות את ההשפעה של מעקף קיבה ללא ניתוח, והם אושרו כבר לשימוש קליני באירופה ובדרום אמריקה. בחולים שעברו את ההליך הזה היה שיפור ניכר בתסמינים של סוכרת. יש גם גישה חדשה יותר, שמצויה עכשיו בשלב של ניסויים קליניים בבני אדם, שבה רופאים מחליקים בלון קשור להתקן דרך הגרון לתוך התריסריון. הם ממלאים את הבלון במים חמים כדי לצרוב תאים שבדרך כלל מגיבים למרכיבי המזון. מבחנים מוקדמים הראו תוצאות מבטיחות לסוכרת מסוג 2, ומחקרים נוספים מצויים בדרך כדי לבחון השפעות ארוכות טווח של הטיפול.

אין זו הפעם הראשונה ברפואה שניתוח סולל דרך לסוגים אחרים של טיפולים. זו אפילו אינה הפעם הראשונה בסוכרת. ב-1889 גרם אוסקר מינקובסקי לכלבים לחלות בסוכרת באמצעות הרחקת הלבלב, וסיפק בכך את הרמז המכריע שהוביל את פרדריק בנטינג וצ’רלס בֶּסט לגילוי האינסולין ב-1921. כמאה שנה אחר כך הצלחת הניתוחים הבליטה את דרכי העיכול כיעד לגישות חדישות לטיפול בסוכרת, גישות שאני מקווה יעזרו לחולים כמו, או אפילו יותר, מהזרקות אינסולין.