סיקור מקיף

‫צייד החיידקים / דייוויד ג' אקר‬

מכשירים שיכולים לזהות במהירות כל חיידק, נגיף או פטרייה מצויים כעת בפיתוח. רישות המכשירים יאפשר לרשויות הבריאות להציל חיים באמצעות זיהוי מוקדם מתמיד של מחלות מתפרצות.

מכשיר מעבדה לאיתור חיידקים. צילום: shutterstock
מכשיר מעבדה לאיתור חיידקים. צילום: shutterstock

כששוטטתי לי פעם בבית קברות ישן על יד פילדלפיה, התבוננתי בתאריכי הלידה והמוות החרוטים על המצבות. נזכרתי שעד תחילת המאה ה-20, רוב האנשים מתו לפני יום ההולדת ה-50 שלהם. סיבות המוות העיקריות היו מחלות מידבקות כמו אבעבועות שחורות, שפעת ודלקת ריאות.

 

כיום, נדיר שמחלות מידבקות גורמות למוות במדינות מפותחות שבהן השיפורים ברמת התברואה, התזונה והחיסונים, וכן השימוש באנטיביוטיקה חיסלו למעשה מוות בטרם עת ממחלות מסוג זה. ואולם, אנו עלולים לחזור לתקופה של מוות בגיל צעיר ממחלות זיהומיות משום שמיקרואורגניזמים רבים מפתחים עמידות לתרופות המצויות, ומשום שתעשיית התרופות אינה מפתחת די תחליפים.

שימוש מופרז באנטיביוטיקה הוא אחד הגורמים החשובים ביותר לבעיה זו, והוא מתרחש מסיבות מובנות. ברוב המקרים, כלי האבחון המקובלים כיום אינם מסוגלים לקבוע מי ממגוון רחב של חיידקים, היצורים היחידים הרגישים לאנטיביוטיקה, הוא הגורם למחלה. על פי רוב, נדרשות שיטות מיושנות שהשלמתן אורכת כמה ימים, הכרוכות בגידול החיידקים בתרבית, כדי לזהות זני חיידקים מסוימים. השהיית הטיפול עלולה להיות קטלנית, ולכן רופאים מבקשים להקיף את כל האפשרויות במתן תרופות אנטיביוטיות רחבות טווח ורבות עוצמה המסוגלות להרוג חיידקים מסוגים רבים. ואולם, לעתים התרופה משמידה את החיידקים הרגישים ומותירה את החיידקים העמידים לתרופה מסוימת זו. במצב זה, החיידקים האלה, העמידים לאנטיביוטיקה, מתרבים ללא תחרות מצד החיידקים שחוסלו והם יכולים להתפשט ולהדביק אנשים אחרים עד שימצאו את התנאים הנכונים שיאפשרו להם לגרום לאדם אחר לחלות. מתן תרופות אנטיביוטיות רחבות טווח מסייע לשמור על בריאותם של מטופלים רבים היום, אך גם מעודד התפתחותם של יותר חיידקים עמידים מחר.

ייתכן שיש פתרונות לפרדוקס זה. מדענים מפתחים חיישנים מולקולריים חדשים שיאפשרו לרופאים לקבוע במהירות אם מטופל סובל מזיהום חיידקי או מזיהום אחר, ואיזה זן של חיידק אחראי למחלה. מאפיין מרכזי החוסך זמן במכשירים אלו יהיה אבחון מידי של כמעט כל מחוללי המחלות בעת ובעונה אחת, במקום לבחון מיקרואורגניזמים יחידים זה אחר זה. יותר מזה, רופאים שיחשדו שמדובר בזיהום חיידקי לא יצטרכו לנחש איזה זן גורם למחלה. המחקר שלי בחברת Ibis Biosciences, שכעת היא חלק מחברת אבוט, מספק את הבסיס לאחד המכשירים האלה. מהנדסים ביולוגיים אחרים מפתחים מוצרים דומים בחברות אחרות.

המכשירים האלה לאבחון מהיר יגיעו לבתי החולים ולמרפאות בשנים הקרובות. ואולם, במעט מחשבה ותכנון, נוכל להגדיל במידה ניכרת את השפעתם בכך שנחבר אותם יחד לכדי רשת לאומית או אפילו עולמית של מכשירים, שתספק נתונים מקיפים בזמן אמת על התפרצות מחלות חדשות, על מחלות העוברות במזון, על מגפות גלובליות, ואולי אף על התקפות של טרור ביולוגי.

הגיע הזמן לשדרוג

הדרך הרווחת לאבחון מחלות מידבקות מבוססת על שיטות תרבית שפותחו במקור בידי לואי פסטר לפני יותר מ-150 שנה. רופאים נוטלים דגימת רקמה מן המטופלים, למשל דם, ריר או שתן, ומעבירים אותה לבקבוק המכיל נוזל תרבית עשיר או לצלחת אגר, תמצית של אצות דמוית ג'לטין, המאפשרים למחוללי המחלה להתרבות. כעבור יום או יומיים, החיידקים מתרבים בכמות המאפשרת את זיהויים. כדי לבחון רגישות לתרופות שונות, טכנאי המעבדה יכולים לבדוק אם התרביות מתות כשמגדלים אותן בנוכחות חומרים שונים ובאיזו מהירות הדבר מתרחש. אבל אפילו אם גישה כזאת מהירה יותר, אין היא אידאלית כדי להחליט על הטיפול המתאים, משום שקשה לגדל מחוללי מחלה רבים, הנזקקים לנוזל תרבית מיוחד או לסביבת גידול מיוחדת. לפעמים אי אפשר כלל להרבות חיידקים ממטופלים מסוימים כי הם טופלו באנטיביוטיקה עוד לפני שנלקחה הדגימה.

התחלתי להתעניין בנושא אבחון ומעקב אחר מחלות מידבקות בזמן שעבדתי בסוכנות האמריקנית למחקר בטחוני מתקדם (DARPA), וחקרתי גישות חדשות לגילוי סוגי אנטיביוטיקה. המטרה שלנו הייתה לסרוק אלפי תרכובות כימיות ולגלות את התרכובות שקוטלות סוגים רבים של חיידקים שהמשותף להם הוא רצף מסוים של רנ"א, מולקולה חיונית לתפקודם של כל היצורים החיים.

עמיתי ואני השתמשנו במכשיר הקרוי ספקטרומטר מסות כדי לקבוע אם התרופות הפוטנציאליות נקשרו לרנ"א החיידקי. ספקטרומטר מסות קובע למעשה את המסה של מולקולות בדיוק רב, ואפשר להשוותו למאזניים. מכיוון שידענו את מסת הרנ"א החיידקי, יכולנו להסיק את המסה של כל תרכובת שנקשרה אליו, באותו אופן שבו שוקלים כלב כשאנו מחזיקים אותו על הידיים בזמן השקילה ואז מחסרים את המשקל שלנו. משקל התרכובת סיפק לנו למעשה את זהותה, משום שלכל תרכובת מסה ייחודית לה.

עד מהרה הבנו שהטכנולוגיה הזאת יכולה לאפשר לנו להבחין בין חיידקים, נגיפים, פטריות וטפילים, באמצעות שקילה של חלק מן הרנ"א או של חלק מן הדנ"א של אותם יצורים. הדנ"א הוא מולקולה דומה מאוד לרנ"א. כל גדיל של מולקולות אלו מורכב מתת-יחידות, הקרויות נוקלאוטידים, המופיעות מספר רב של פעמים בכל מולקולה. הנוקליאוטידים מסומנים באות הראשונה של חלק המולקולה המכיל חנקן: A (אדנין), C (ציטוזין), G (גואנין) ו-U (אורציל) במקרה של רנ"א או T (תימין) במקרה של דנ"א. כמעט על פי הגדרה, חלקים מסוימים של חומצות גרעין אלו יהיו ייחודיים למחוללי מחלה שונים. מכיוון שהמשקלים המולקולריים של הנוקלאוטידים השונים (A, T, C, G ו-U) שונים מאוד זה מזה, אנחנו יכולים לקבוע כמה נוקלאוטידים מסוג מסוים מצויים בגדיל נתון רק על פי התוצאה המתקבלת בספקטרומטר המסות. לדוגמה, כל גדיל דנ"א שמשקלו 38,765.05 דלטון (דלטון הוא יחידת המידה התקנית של אטומים), כפי שנקבע באמצעות ספקטרומטר מסות, חייב להכיל 43 יחידות אדנין, 28 יחידות גואנין, 19 יחידות ציטוזין ו-35 יחידות תימין. צירוף זה הוא היחיד הנותן בדיוק את התוצאה הזאת בלי שארית של חלקי נוקלאוטידים שאינם מצויים בטבע. מידע זה, בתורו, מעיד על זן המיקרואורגניזם הנבדק.

השיטה הזאת דומה לשיטה שבה אפשר לחשב את מספר המטבעות בצנצנת שיש בה רק מטבעות של רבע דולר אמריקני (השוקלים כל אחד 5.670 גרם כשהם חדשים) ושל 5 סנט (ניקלים, השוקלים כל אחד 5.000 גרם). אם משקל סך המטבעות הוא 64.69 גרם, הצנצנת חייבת להכיל 7 מטבעות של רבע דולר וחמישה ניקלים (64.69=5.67q+5n כש-q ו-n יכולים להיות רק מספרים שלמים חיוביים או אפס). כל מספר אחר של מטבעות של 25 סנט פירושו חלקי ניקלים.

תהליך הזיהוי של מחוללי מחלות תלוי ביכולת להבחין, בדגימה, בין הרנ"א או הדנ"א של הפולש ובין זה של המטופל. לרוב, כמות החומר הזר קטנה מכדי לבצע מדידות בעלות משמעות, אלא אם מכינים עותקים נוספים של דנ"א או רנ"א. במקום לחכות לגידול חיידקים נוספים בתרבית, אנחנו משתמשים בשיטה המכונה PCR (תגובת שרשרת של האנזים פולימראז שמשכפל חומצות גרעין) כדי להכין עותקים, או "להגביר", את כמות הדנ"א או הרנ"א המצויה בדגימה שנלקחה מן המטופל. PCR משמש כבר זמן רב לזיהוי מחוללי מחלות, אך השיטה הוגבלה עד כה לזיהוי מחולל מחלה אחד או מעט מחוללים מחלות בכל פעם. עמיתי ואני החלטנו להשתמש ב-PCR בשילוב ספקטרומטר מסות, באופן שיאפשר זיהוי של קבוצות רחבות של אורגניזמים בבת אחת.

המפתח הוא להגביל את כמות חומצות הגרעין שאנחנו צריכים לייצר כדי לקבל תוצאות מובהקות. השגנו את היעד הזה באמצעות בחירה קפדנית במיוחד של מקטעי הדנ"א או הרנ"א שאנחנו משכפלים. אנחנו בוחרים מקטעים "שמורים", כלומר מקטעים המכילים רצפי אותיות המופיעים בכול סוגי האורגניזמים מקבוצה גדולה מסויימת, כמו למשל, כל האורגניזמים שנצבעים במה שמכונה צביעת גראם, אך אנו מקפידים שהמקטעים השמורים האלה יהיו סמוכים לאזורים ייחודיים לזן מסוים, כגון סטפילוקוקוס אאוריאוס. התמקדות במספר רב של רצפים כאלה שנבחרו בקפידה, מאפשרת לנו לזהות קטגוריות ותת-קטגוריות מדויקות של אורגניזמים בלי להאריך את התהליך ללא צורך. וכך, לאחר הפקת הרנ"א או הדנ"א מן המיקרואורגניזם, אנחנו מזהים את המקטעים הרצויים להמשך התהליך באמצעות הוספת פריימרים (תחיליות, מקטעים קצרים של דנ"א המחקים את המנגנון הטבעי שבו התא מתחיל את תהליך העתקת הנוקלאוטידים). לאחר ששכפול הדנ"א מסתיים, אנחנו מודדים את המקטעים בספקטרומטר מסות, ומקבלים סדרת מספרים שאפשר לבדוק אותם כנגד מאגר מידע שהכנו מראש, ובו יותר מ-1,000 אורגניזמים מחוללי מחלות בבני אדם.

יחדיו, החומרה והתוכנה משמשות גלאי אוניברסלי של מחוללי מחלה המסוגל לזהות את סוג האורגניזם מחולל המחלה, וכן כמה ממאפייניו הייחודיים, בתוך שעות ספורות.

אב-טיפוס של מכשיר כזה שעזרתי ליצור, עמד למבחן ב-2009, כשילדה בת תשע וילד בן עשר עם תסמינים דמויי שפעת אובחנו בשני מקומות שונים בדרום קליפורניה. רופאים נטלו דגימת ריר מגרונם של הילדים לצורך בדיקה מהירה וסטנדרטית לשפעת. התוצאות העלו שהצעירים חולים בשפעת, אך לא גילו באיזה זן מדובר.

הדגימות נשלחו למרכז לחקר הבריאות של הצי האמריקני בסן דייגו, שבדק את האב-טיפוס של המכשיר. המכשיר זיהה נכון ששני הילדים נדבקו באותו זן של נגיף, זן שטרם נראה לפני כן. המכשיר גם זיהה שמקורו של הנגיף בחזירים, משום שספירת אותיות הרנ"א שהתקבלה הייתה דומה לזו של זני שפעת חזירים שהיו אגורים במאגר המידע. יותר מזה, ספירת האותיות של ספקטרומטר המסות, או טביעת האצבע, של שני המקרים הראשונים, תאמה את זו של דגימות מאוחרות יותר של מה שכונה בסופו של דבר בשם "שפעת החזירים", וכיום מוכר בתור המגפה של נגיף H1N1 מ-2009. איש אינו יכול לומר אם האזהרה המוקדמת הצילה חיים, אך מן הסתם היא לא הזיקה, וקיום שגרתי של טכנולוגיה המסוגלת לאתר זנים חדשים וייחודיים של נגיפים תהיה ללא ספק בעלת ערך לצורך זיהוי התפרצות של מחלות חדשות.

לנוכח העובדה שהיה חשוב לזהות במהירות את זן השפעת החדש ב-2009, גלאים אוניברסליים של מחוללי מחלות צפויים לבלוט ביעילותם בייחוד במחלות שלרופאים אין כל מושג מה גורם להן. המכשירים יכולים גם לעזור בבחירת תרופות. למשל, אותו פרופיל מסות שמזהה את זן החיידק מספק גם רמזים לרגישות שלו לסוגים שונים של אנטיביוטיקה, ומאפשר לרופאים לתת מיד מרשם לאנטיביוטיקה הנכונה ורק כשהיא באמת נחוצה. המטופלים ייהנו מזמן החלמה מהיר יותר, אפילו במקרה של זנים עמידים, מכיוון שהם יקבלו את הטיפול המיטבי מוקדם יותר.

מן הפרט אל הכלל

מעבר לבדיקה של אדם יחיד, רופאים יוכלו לקבוע במהירות אם כמה אנשים באזור נתון נדבקו באותו אורגניזם, לדוגמה בסלמונלה, שהיא מקור נפוץ להרעלת מזון. אפשר לצפות שברגע שמידע כזה מגיע לידיהם של חוקרי בריאות הציבור, הם ינהלו חקירה מסורתית של המגפה בשטח, יראיינו חולים ויתחקו אחר מוצאותיהם כדי לקבוע אם לכולם יש משהו משותף, למשל ארוחה במסעדה מסוימת או אכילת מרכיב מסוים בסלט. חקירה כזאת, שיש לה מתווה דומה לחקירה שניהל ג'ון סנואו ב-1854 כדי להראות שמגפת הכולרה בלונדון נגרמה ממשאבת מים מסוימת, יכולה להימשך שבועות או חודשים, ומשום כך, לרוב, רק התפרצויות המחלה החמורות ביותר נחקרות.

ואולם, יש דרך טובה מזו, והמפתח אליה מצוי בכיסכם או בתיקכם ברגע זה. רובנו נושאים כיום טלפון נייד שמכיל מידע על מיקומנו כחלק מתוכנת ההפעלה או באחת האפליקציות הנלוות. כמו כן, ספקי שירות אוספים סוגים שונים של מידע שעל פיו אפשר לאכן את מיקומנו בכל רגע נתון. אם חולים שנדבקו באורגניזם שיש לו השלכות לגבי בריאות הציבור היו מתנדבים לשתף את היסטוריית המיקום שלהם בימים האחרונים כפי שנרשמה בטלפונים הניידים, אפידמיולוגים היו יכולים לקבוע במהירות אם כמה חולים שנדבקו באותו אורגניזם ביקרו באותו מקום בחלון זמן נתון.

במערכת המבוססת על טלפונים ניידים יהיה צורך לשמור על אותה זכות לפרטיות כמו בחקירות האפידמיולוגיות הרווחות כיום בהבדל גדול אחד: התשובות יתקבלו הרבה יותר מהר. באמצעות תיאום נכון, הנתונים מרשת מתוכננת היטב של גלאים אוניברסליים של מחוללי מחלות יאפשרו זיהוי כמעט מידי של איום על בריאות הציבור כמו התפרצות של מגפה, התקפה של טרור ביולוגי או זיהום מסכן חיים של מזון. כמו כן, מומחי בריאות יוכלו לדעת מיד מהו מקור הזיהום והאם הוא מוגבל לעיר אחת או שהוא כבר התפשט לכמה ערים. התוצאות ידווחו במהירות לחולים או לרשויות הבריאות כנדרש, ורופאים יוכלו להאיץ שיתוף מידע לגבי טיפולים יעילים.

בניית רשת כזאת, שאני מכנה אותה "רשת האִיום", תעביר סוף-סוף את האבחון הרפואי ואת האפידמיולוגיה מן המאה ה-19 היישר אל המאה ה-21.

מה גודלה של הרשת?

מכיוון שאפשר להציג התפשטות זיהום כרשת חברתית, אנחנו יכולים לקבוע בצורה מתמטית כמה גלאים כאלה יש לחבר זה לזה כדי שהמיזם יפעל כמערכת התראה יעילה במדינה או באזור מסוים. אחת הדרכים הקלות ביותר לגשת לבעיה היא להשתמש במודל מתמטי המכונה הדמיית מונטה קרלו, מודל שבו המחשב מריץ את אותו תרחיש בתנאים שונים כדי לקבוע טווח של תוצאות אפשריות. (חברות השקעות משתמשות בחישובים דומים באופן שגרתי כדי להעריך את גודל קרן הפנסיה של לקוחות בתנאי שוק פוטנציאליים שונים.) כשהיו לפנַי נתונים אפידמיולוגיים על קצב ההדבקה, היכן וכיצד אנשים חולים מקבלים טיפול, באיזו תכיפות נעשות בדיקות אבחוניות ומה זמן הדגירה של מגוון רחב של מחוללי מחלות, הרצתי את הנתונים אלפי פעמים כדי לקבוע את השיעור שבו הרשת תתחיל לספק התראה מוקדמת לגבי התפרצות לאומית של מחלה.

התוצאות היו מדהימות. די לחבר לרשת 200 בתי חולים שנבחרו בקפידה ברחבי ארה"ב כדי להקיף את כל האוכלוסייה העירונית במדינה. כל אזור עירוני שגודלו כגודל הבירה וושינגטון או העיר סן דייגו יזדקק לכחמישה בתי חולים עם גלאים אוניברסליים המחוברים לרשת. בתנאים כאלה, די ששבעה חולים יפנו לטיפול בחדר מיון כדי שיתאפשר זיהוי מידי של מחולל מחלה המשפיע על בריאות הציבור, כמו שפעת העופות, אנתרקס, מגפה או הרעלת מזון, בהסתברות של 95%.

מספר נמוך להפליא זה של מכונות המחוברות לרשת, או של צמתים, מקורו במה שאני מכנה "אפקט המשפך". רוב האנשים החולים נשארים בבית כדי לטפל בעצמם. רק החולים הקשים יותר יגיעו לבית החולים (המשפך הראשון), שם רופאים מיומנים (המשפך השני) יחליטו מי מהם צריך לעבור אבחון. במילים אחרות, אין צורך לשים חיישנים ביולוגיים במקום הימצאם של אנשים, מה שידרוש יותר מכשירים; אלא די שהאנשים ה"נכונים" יתועלו, כמו דרך משפך, אל החיישנים.

כשערכתי הדמיות מחשב של המחלות הנפוצות ביותר והשוויתי את התפקוד של "רשת האִיום" בזיהוי התפרצות מחלות לתוצאות הטובות ביותר של השיטה המצויה כיום, מצאתי שרשת האִיום הייתה טובה בהרבה. היא זיהתה את חוד החנית של ההתפרצות, ימים עד שבועות לפני המערכת המצויה. בעולם האמיתי, התראה על התפרצות מחלה כמה ימים מוקדם יותר יכולה להיות ההבדל בין חיים ובין מוות לגבי אלפי אנשים, כי היא מאפשרת לבתי החולים להתכונן לזרם של חולים, לרשויות הבריאות להנגיש מאגרי תרופות ולחוקרים לקבוע את מקור הבעיה.

מה הלאה?

על פי החישובים שלי, הקמת רשת מכשירים ב-200 בתי חולים תעלה כ-40 מיליון דולר (בהנחה שבתי החולים יקנו את המכשירים בעצמם) ואז עוד כ-15 מיליון דולר מדי שנה לתחזוקת הרשת. מנגד, לפי מחקר מ-2012 שבחן את 14 הסיבות הנפוצות ביותר למחלות חמורות העוברות במזון, העלות הישירה של טיפול והיעדרות מן העבודה היא 14 מיליארד דולר בשנה. בארה"ב הגיוני אפוא שהמרכזים האמריקניים לבקרת מחלות ולמניעתן (CDC) ינהלו את הרשת, בהתחשב בתפקידיהם ובמומחיותם באיתור התפרצויות מחלה.

איש לא פיתח קודם לכן מערכת מעקב אפידמיולוגית מתוחכמת כמו רשת האִיום. על פי ניסיון העבר, תכנון החומרה והתוכנה יהיה כנראה החלק הקל ביותר. יהיה אפשר לפתור גם סוגיות רבות הנוגעות בתקנות, בחוקים ובשטחים. אך המכשול הגדול ביותר הוא שאין גוף אחד שיש לו מנדט, תמריץ או הזדמנות להשיק מיזם כזה, אפילו שהוא לטובת כלל האנושות. יהיה קשה להשיג את רמת שיתוף הפעולה שנדרשת מרופאים, מאחיות, מאנשי מנהל של בתי חולים, ממומחי בריאות הציבור ומלוחמים למען הפרטיות, בייחוד בארצות שבהן רוב מערכת הבריאות מבוזרת ומופרטת.

גישה כלל-חברתית ואינטגרטיבית לאבחון מחלות זיהומיות תהיה יעילה יותר ויקרה פחות במידה ניכרת מאשר הגישה הרווחת לבריאות הציבור ולאמצעים הרפואיים לזיהוי מחוללי מגפות ואיומים ביולוגיים. הרעיון להרכיב את המעקב בזמן אמת אחר בריאות הציבור על כתפי שיטות אבחון של הדור הבא, בשילוב עם רשת ואמצעי תקשורת מודרניים, טומן בחובו פוטנציאל גדול לשיפור הטיפול בחולים, לחיסכון בשימוש באנטיביוטיקה, ולהתראות שיאפשרו עצירה מוקדמת יותר של התפרצות מחלות או של התקפות טרור ביולוגי. לא נותר לנו אלא לראות אם אנחנו נבונים דיינו לשלב מאמצים ולייצר מערכת מעקב בריאותית חכמה יותר.

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

על המחבר

דייוויד ג' אקר (Ecker) הוא מדען וממציא ב-Ibis Biosciences, חברה השייכת לאבוט.

בקיצור

מדענים מפתחים חיישנים ביולוגיים חדשים היכולים לזהות בתוך שעות ספורות בעזרת דגימה של מטופל, אם מקור המחלה הוא בזיהום של נגיף, חיידק או פטרייה.

חולים יקבלו את הטיפול המתאים מוקדם יותר, ורופאים יוכלו לתת מרשמי אנטיביוטיקה רק כשהם באמת נדרשים.

חיבור של לא יותר מ-200 חיישנים ביולוגיים כאלה ברשת יספק לארה"ב התראה מוקדמת מפני מגפות או התקפות של טרור ביולוגי.

המכשולים העיקריים ביצירת רשת כזאת הם בעיקר מכשולים פוליטיים ורגולטוריים, לא טכניים.

עוד בנושא

Ibis T5000: A Universal Biosensor Approach for Microbiology. David J. Ecker et al. in Nature Reviews Microbiology, Vol. 6, pages 553-558; July 2008.

Comprehensive Biothreat Cluster Identification by PCR/Electrospray-Ionization Mass Spectrometry. Rangarajan Sampath et al. in PLOS ONE, Vol. 7, No. 6, Article No. e36528; June 29, 2012.

“Salvage Microbiology”: Detection of Bacteria Directly from Clinical Specimens following Initiation of Antimicrobial Treatment. John J. Farrell et al. in PLOS ONE, Vol. 8, No. 6, Article No. e66349; June 25, 2013.

הכתבה התפרסמה באישור סיינטיפיק אמריקן ישראל

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן