מקובל להניח כי ההתמיינות – התהליך שבו רוכשים התאים את ההתמחות הייחודית להם – היא “דרך חד-סטרית”. מחקר חדש של פרופ’ דב ציפורי ממכון ויצמן למדע מעלה את האפשרות, שבמקרים לא מעטים עשויים התאים “לנוע לאחור” במסלול ההתמיינות, ולחזור לשלבים מוקדמים יותר.
תאי הגזע העובריים מתמיינים לכל סוגי התאים בגוף. לעומתם, תאי הגזע המוגבלים יחסית של האדם הבוגר מצמיחים מיגוון של תאים בוגרים מתמחים השייכים לרקמה מסוימת. אולם, עבור כל תאי הגזע, קיימת דוֹגמה אחידה: מקובל להניח כי ההתמיינות – התהליך שבו רוכשים התאים את ההתמחות הייחודית להם – היא “דרך חד-סטרית”. מחקר חדש של פרופ’ דב ציפורי ממכון ויצמן למדע מעלה את האפשרות, שבמקרים לא מעטים עשויים התאים “לנוע לאחור” במסלול ההתמיינות, ולחזור לשלבים מוקדמים יותר.
במעבדתו במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא חוקר פרופ’ ציפורי תאי גזע מזנכימליים. בניגוד לסוגי תאי גזע אחרים, אשר ממוקמים באתרים ייעודיים, התאים המזנכימליים פזורים ברחבי הגוף. מאפיינת אותם היכולת להתמיין לשלושה סוגי רקמות: עצם, סחוס ושומן – מעין “משולש זהב”. על פי התסריט המקובל, החד-סטרי, תא גזע מזנכימלי עשוי להתחלק באופן סימטרי, וליצור שני תאי גזע זהים, או באופן א-סימטרי, שבו נוצר תא אחד אשר שומר על תכונות תא גזע, ותא נוסף שמתחיל בתהליך התמיינות. לאחר מכן, במהלך מספר מחזורי חלוקה, ממשיכים הדורות הבאים של התאים להתמיין בהדרגה, עד ליצירת תאים מתמחים בוגרים. במהלך שלבי הביניים מאבדים התאים בהדרגה את פוטנציאל ההתמחות שלהם: בכל מחזור חלוקה הולך וקטן מיגוון הרקמות וסוג התאים שהם יכולים ליצור.
מודל זה – שכולל גם את רעיון “משולש הזהב” – התקבל בעיקר הודות למאמר מדעי שהתפרסם בשנת 1999. תאי הגזע המזנכימליים מוקמו בראש המשולש, שכן הם מסוגלים לייצר את שלוש הרקמות. מרבית מחקרי ההמשך שנעשו בתאים אלה, ובתאי גזע אחרים, התבססו עליו. אולם, כבר אז תהה פרופ’ ציפורי האם ממצאים אלה אכן משקפים נאמנה את המתרחש בגוף. ראשית, ניסויים בזבובי פירות גילו עדויות לכך, שתאים בוגרים מסוימים במערכת הרבייה יכולים “לסגת” למצב של תא גזע. שנית, מחקריו-שלו בתאים מזנכימליים הראו, כי תאים אלה מגלים התנהגות מסודרת פחות מזו שתוארה במודל החד-סטרי. כבר באמצע שנות ה-80 של המאה ה-20 הבחין פרופ’ ציפורי בכך, שכאשר תנאי הסביבה של התאים משתנים מעט, חלק מהתאים הממוינים מאבדים את תכונותיהם הבוגרות, וחוזרים למצב שנראה בלתי-ממוין.
בשנת 2004, במאמר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature Reviews Genetics, הציע פרופ’ ציפורי גישה מחשבתית המבוססת על רעיון “מצב גזע”, או “גזעיות”, כלומר מצב של פוטנציאל התמיינות גבוה שאליו יכול להיכנס כמעט כל תא בכל נקודת זמן, בתנאים מסוימים, וזאת לעומת הרעיון של קיום “תא גזע”, שהוא קטגוריה מוחלטת. אם כן, תכונת ה”גזעיות” עניינה הוא מצב נזיל שהתא עשוי להיכנס אליו ולצאת ממנו. בנוסף, פרופ’ ציפורי העלה את האפשרות שפעילות כזו עשויה להתרחש בגוף באופן ספונטני. למעשה, ציין, הופעת תאי גזע חדשים בגוף הבוגר עשויה לנבוע מכך שתאים בוגרים רכשו מחדש את תכונת ה”גזעיות”, ולא רק מחלוקת תאי גזע.
מודל ה”משולש הזהב” (למעלה) לעומת המודל המוצע של “מצב גזעי”. על-פי מודל משולש הזהב, תא הגזע המזנכימלי מתחלק בצורה א-סימטרית, ולאחר מספר מחזורי חלוקה נוצרים שלושה סוגי תאים: עצם, סחוס ושומן. על-פי מודל “המצב הגזעי”, על-פיו התא יכול לנוע קדימה – אך גם אחורה – בין מצבי התמיינות שונים
כעבור שנתיים בלבד קיבל רעיון ה”גזעיות” חיזוק, כאשר מדענים יפניים הצליחו להעניק תכונה זו לתאים בוגרים, שהוחזרו למצב התאי הראשוני ביותר – דמוי תאי גזע עובריים. תהליך זה נעשה באמצעות השריה מלאכותית של ביטוי תוכנית גנטית מסוימת בתאים. עם זאת, מרבית המדענים לא האמינו כי תהליך זה עשוי להתרחש בגוף באופן ספונטני.
במחקר הנוכחי, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Stem Cell, ביקשו פרופ’ ציפורי וחברי קבוצתו להעמיד למבחן את מידת הקשיחות של מסלול ההתמיינות של תאים מזנכימליים: האם התיאור המקובל, הכולל שרשרת לא גמישה של אירועים, אכן משקף נכונה את המתחולל במציאות? צוות המדענים בודד תאים מזנכימליים מעכבר, גידל אותם במבחנה, וניתח את תהליך ההתמיינות והחלוקה באמצעות שיטות מודרניות למעקב אחר תא יחיד. את המחקר החל לפני חמש שנים תלמיד המחקר (דאז) ד”ר עופר שושני, ומאוחר יותר הצטרפו אליו חברים נוספים מהקבוצה, בהם ד”ר אורלי רביד, חסן מסאלחה, אלה אהרונוב, יוסי עובדיה, וד”ר מירב פבזנר-פישר, וכן ד”ר דינה לשקוביץ מיחידת הביואינפורמטיקה של המכון.
המדענים הצליחו ללכוד תאים מזנכימליים בשלבי הביניים של ההתמיינות. על-פי המודל המקובל, כל דור תאים צפוי היה להראות ירידה הדרגתית בפוטנציאל ההתמיינות. אולם הממצאים היו שונים: חלק מהתאים אכן איבדו מידה כלשהי של פוטנציאל – לדוגמה, את היכולת להתמיין לאחת משלוש הרקמות, אולם אחיהם, או בני הדודים שלהם, רכשו את היכולת הזו מחדש בנקודות זמן שונות. התמונה שהתקבלה לא הייתה של רחוב ישר, חד-סטרי, אלא של מסלול מורכב יותר, שבו תאים יכולים לנוע ממצב אחד לאחר ובחזרה. למרות שהמדענים בדקו את פוטנציאל ההתמיינות לאחת משלוש רקמות “משולש הזהב” – שומן, עצם או סחוס – הם הבחינו בסימנים לכך שהתאים המזנכימליים רוכשים את היכולת להתמיין לרקמות נוספות, כמו תאים דמויי אנדותל או אפיתל.
לדברי פרופ’ ציפורי, ייתכן כי תאים אלה רכשו מחדש דרגות גבוהות של פוטנציאל התמיינות שאיבדו בעבר, וזאת משום שנמצאו תחת עקה – במקרה זה, הרחקתם מסביבתם הטבעית בגוף העכבר והעברתם למבחנה. הנחה זו תואמת תצפית נוספת של המדענים: התאים נטו לחזור למצב “גזעי” לעיתים רחוקות יותר כאשר גדלו בסביבה ענייה בחמצן. רמות חמצן נמוכות מאפיינות את המצב השורר בסביבה הקרובה של תאי הגזע בגוף באופן נורמלי, ואילו רמות גבוהות של חמצן קשורות למצבי עקה, כמו פציעה. לאור הממצאים סבור פרופ’ ציפורי, כי התאים המזנכימליים “קופצים” למצב של פוטנציאל התמיינות גבוה יותר במצבים כמו נזק לרקמות, כאשר נדרשים במהירות סוגים רבים של תאים חדשים.
פרופ’ ציפורי: “הממצאים שלנו מראים כי תאים מזנכימיליים בעלי פוטנציאל התמיינות נמוך הם למעשה תאי ביניים, שבגלל הרחקתם מסביבתם הטבעית נחשפו למצב עקה, ולכן קפצו בחזרה ל’מצב הגזעי’. משום כך, השימוש בשיטה המקובלת להגדרת ה’גזעיות’, המבוסס על שיבוט תאי גזע, עשוי להטעות. מחקר רב התבסס על המודל החד-סטרי ב-15 השנים האחרונות, אולם הממצאים שלנו מראים כי עלינו לחשוב מחדש גם על ההנחות הבסיסיות ביותר באשר לדרכים לחידוש מלאי תאי הגזע בגופנו”.
