יש לנו גולם במבחנה

כיצד סייעו המחשבים הראשונים לפרוץ גבולות בכימיה ובביולוגיה, ומי המדענים (גם ישראלים) שיקבלו השנה פרס נובל על כך

המחקרים והמדענים שיקבלו השנה את פרס נובל בכימיה

חלבונים הם ככל הנראה החומרים החשובים ביותר לקיום חיים. נוסף על התפקיד המבני החשוב שהם ממלאים בגופנו ובתאינו, פועלות בתאים אלפי מכונות חלבוניות זעירות המוצאות לפועל את כל הליכי החיים: הן מייצרות את החומרים שהגוף זקוק להם, מפרקות את המזון שאנו אוכלים, מוליכות חמצן לתאים, משכפלות את ה-DNA, מפעילות את מערכת החיסון ועוד ועוד. כל חלבון כזה מורכב משרשרת ארוכה מאוד של אבני בניין – חומצות אמינו. החלבונים בעולם החי מורכבים מ-20 חומצות שונות כאלה, היוצרות שרשרת של אלפי חרוזים, ולעיתים אף הרבה יותר מכך. כשהתא מסיים לייצר את השרשרת הארוכה, עובר החלבון התארגנות מרחבית, ומקבל את צורתו התלת-מימדית, הפעילה. כדי שהחלבון יתקפל למבנה יציב, חייבות להיות באזורים מסויימים בשרשרת חומצות אמינו המתאימות זו לזו מבחינת התכונות הכימיות, המטען החשמלי והמבנה הפיסי שלהן. שגיאה של התא בשיבוץ חומצה אחת, או יותר – למשל עקב מוטציה ב-DNA המכיל את ההוראות לקביעת רצף החלבון – עלולה לגרום לכך שהחלבון כולו לא יהיה פעיל ולא יוכל למלא את תפקידו. הבנת המבנה התלת-מימדי של חלבונים, חשובה ביותר להבנת פעילותם בתא. למשל, אם ברצוננו לייצר תרופה חדשה, עלינו לדעת כיצד נראה המבנה המרחבי של החלבון שהיא אמורה להיקשר אליו, כדי שיהיה אפשר לעצב את המולקולה שלה בצורה מתאימה, ולהבטיח קישור יעיל.

קשה לצפייה

קביעת המבנה המרחבי של חלבון היא משימה מורכבת ביותר. החלבונים קטנים מדי לצפייה במיקרוסקופ רגיל, ואילו שימוש במיקרוסקופ אלקטרונים מחייב טיפול בחומר – למשל הקפאה, או ציפוי מתכתי – שעלולים לשנות את צורת החלבון. שיטה חשובה המאפשרת לקבוע את מבנה החלבון היא יצירת גביש חלבוני, המורכב מעותקים רבים וזהים של אותו החלבון. את הגביש הזה מקרינים בקרני רנטגן, ופיזור הקרניים המוחזרות ממנו מאפשר לפענח את המבנה של החלבון. ואולם, גם לשיטה הזו יש חסרונות בולטים. חלבונים רבים קשה מאוד לגבש בלי להרוס אותם, וגם המבנה שמתקבל אינו תמיד מדוייק עקב שינויים זעירים במבנה החלבון. לעדה יונת (כלת פרס נובל בכימיה, 2009) נדרשו שנים רבות מאוד להצליח לקבוע בשיטה הזו את מבנה הריבוזום, המורכב ברובו מחלבון, בדיוק עקב המגבלות האלה. בשנות ה-60 התחיל להיכנס שחקן חדש לזירת המחקר הביולוגי והכימי. המחשב. מדענים חלוצים בתחומם הבינו שאם יודעים את התכונות של מולקולות כימיות מסויימות, אמצעי חישוב מתקדמים יוכלו לבחון במהירות את הצירופים האפשריים שלהן, לקבוע אילו צירופים יכולים להתקיים במציאות, וגם איזה מהצירופים סביר יותר בתנאים מסויימים (למשל טמפרטורה, חומציות, שומניות הסביבה וכו’).

אחד מחלוצי העבודה בתחום היה פרופ’ שינאור ליפסון (Lifson) ממכון ויצמן למדע. ליפסון, פלמ”חניק וממייסדי משמר העמק, פיתח בעבודתו נוסחה לחישוב המבנה המרחבי של מולקולות מסויימות, ושיטות להבנת ההתנהגות התרמודינמית של מולקולות כאלה בתנאים שונים. באמצע שנות ה-60 הגיע למעבדה של ליפסון תלמיד מחקר חדש – אריה ורשל (Warshel, יליד 1940), גם הוא קיבוצניק (משדה נחום) שסיים תואר ראשון בטכניון. בהנחיית ליפסון התחיל ורשל לעבוד על פיתוח תכנת מחשב שתסייע לקבוע את המבנה של מולקולות. בהמשך הצטרף אליהם חוקר צעיר שזה עתה סיים דוקטורט בביולוגיה חישובית. מיכאל (מייקל) לויט נולד בדרום-אפריקה (1947) ועשה את הדוקטורט באוניברסיטת קיימברידג’ בבריטניה. הוא הצטרף לקבוצה על תקן מומחה לתכנות. המחשב שעמד לרשותם היה “גולם” שפותח במכון וייצמן בראשית ימי המחשוב, והעבודה עמו דרשה התמחות מיוחדת (מיותר לציין שכוח החישוב שלו היה קטן בהרבה משל האייפון הפשוט ביותר). תכנת המחשב שפיתחו השלושה במכון ויצמן היתה חלוצית בתחום האפשרות לקבוע את המבנה של מולקולות ביולוגיות גדולות. לתכנה היו כמובן מגבלות רבות. בין השאר היה אפשר לקבוע באמצעותה רק את המבנה של מולקולה במצב מנוחה, אף שמולקולות רבות נעות כל הזמן ומשנות את המבנה המרחבי שלהן בהתאם.

רואים עין בעין

לאחר שסיים את הדוקטורט במכון ויצמן יצא ורשל לארה”ב, לעבוד במעבדתו של פרופ’ מרטין קרפלוס (Karplus) באוניברסיטת הרווארד. קרפלוס נולד בווינה (1930), ועשה את הדוקטורט שלו במכון הטכנולוגי של קליפורניה. כחוקר בהרווארד עסק קרפלוס בכימיה קוונטית – כלומר, נסיון להבין את חלקם של המרכיבים הזעירים ביותר בתגובה כימית. כששתי מולקולות מגיבות זו עם זו (למשל חומצות אמינו בתוך חלבון), האטומים המרכיבים אותן נמשכים זה לזה או דוחים זה את זה. מי שמתווך בתגובה הזו הם האלקטרונים שסביב גרעין האטום, ואף חלקיקי-יסוד אחרים. בסדרי הגודל הזעירים האלה, משתנים קצת חוקי הטבע, והחלקיקים מצייתים למערכת חוקים אחרת, המאפשרת להם למשל להפוך מחומר לאנרגיה, או להיות בשני מקומות בעת ובעונה אחת. ורשל וקרפלוס רתמו את המיומנויות שלהם בתחומי המיחשוב והכימיה הקוונטית לחקר רטינל (retinal), חלבון ברשתית העין, המשנה את צורתו בתגובה לאור (במסגרת תהליך הראייה), בזכות שינוי מצב האלקטרונים. ב-1972 הם הצליחו ליצור תוכנת מחשב פורצת דרך ובה מודל של פעילות החלבון המורכב הזה.

בריחת מוחות

ורשל שב למכון ויצמן והמשיך לעבוד עם לויט על פיתוח תכנה משוכללת יותר. היעד היה להבין את המבנה של אנזימים – אותן מכונות חלבוניות משוכללות המתווכות בכל תהליכי החיים. האנזימים למעשה מאפשרים התרחשות של תגובה כימית שבלעדיהם לא היתה מתרחשת, או שהיתה איטית מאוד, בין השאר בזכות השפעה על הסביבה הקוונטית של החומרים המעורבים בה. הבנת הפעילות של אנזים דורשת היכרות עם שינויי המבנה המרחבי באזורים מסויימים שלו, ועם התגובות הקוונטיות המעורבות בכך. ב-1976 הצליחו ורשל ולויט לפתח מודל ממוחשב ראשון של תגובה אנזימטית. חשיבותו היתה לא רק בפריצת הדרך, אלא שהמודל הזה התאים לחישוב המבנים והפעילות של מולקולות ביולוגיות ענקיות אחרות. בהמשך, הם שכללו עוד ועוד את התכנה, למשל במציאת דרכים להתמקד באזורים הפעילים של המולקולה, וכך לחסוך פעולות חישוב ולייעל את התהליך. למרבה הצער, העבודה לא הושלמה בישראל. ורשל לא הצליח לקבל משרה קבועה במכון וייצמן (“הוא לא ידע לדחוף ולשווק עצמו כי הוא לא פוליטיקאי”, אמרה רעייתו לרשת ב’). הם המשיכו את העבודה בקיימברידג’, ובסופו של דבר הגיעו לקליפורניה. ורשל קיבל משרה באוניברסיטת דרום קליפורניה בלוס אנג’לס, ולויט באוניברסיטת סטנפורד. ואולם, לויט שב לעבוד כמה שנים במכון ויצמן. משפחתו מתגוררת רוב הזמן ברחובות, והוא שוהה תדיר במכון על תקן פרופסור אורח. מייסד התחום, ליפסון, הלך לעולמו ב-2001, ולא זכה להיות שותף לפרס היוקרתי.

יסודות לעתיד

פריצות הדרך שהובילו ליפסון, ורשל, לויט וקרפלוס, לצד ההתקדמות המטאורית של עולם המיחשוב, הביאו לכך שכיום עומדים כלים רבי עוצמה לרשות כימאים וביולוגים המבקשים לפענח מבנה של חומרים שונים, לחזות מראש תגובות כימיות או לפתח חומרים חדשים. כימיה חישובית, ביולוגיה מבנית וביו-אינפורמטיקה הם תחומי מחקר הניצבים במידה רבה על היסודות שהניחו החוקרים האלה. הכלים האלה משמשים בפיתוח תרופות, בתעשיה וגם במחקר טהור, ומאפשרים למשל לייצר תרופות יעילות יותר, לקבוע רצף של גנים, לשכלל תגובות כימיות כדי להוזיל תהליכי ייצור, ולפתח תהליכים ידידותיים יותר לסביבה. בשנים הבאות צפוי התחום הזה להמשיך ולהתקדם. כיום עובדים מדענים על מודלים ממוחשבים שידמו חלק ניכר מהפעילות של המוח למשל, ואולי ביום מן הימים יהיה אפשר לכונן על הבסיסים האלה גם מודלים ממוחשבים של יצורים שלמים – דבר שוודאי יזניק את הרפואה לעידן חדש ומרתק.