אחרי דולי הכבשה בא דוגי העכבר, המיטיב לזכור וללמוד מבני מינו

וגם מדוע ישראל מפגרת בהנדסה גנטית

מאת צבי נאור
דוגי שחה במים העכורים וחיפש משטח שעליו יוכל לשבת. רק לא לשחות, חשב, אני שונא לשחות, ומיהר אל המשטח הבולט, מוצא את דרכו אליו בעזרת הציורים שעל ארבעת קירות המעבדה.
דוגי אינו עכבר רגיל: הוא סופר-עכבר, ולא כבר היה כוכב כתבת השער של השבועון “.”Time בזכות כישוריו החדשים הוא מוצא את המשטח במבוך המים על-שם מוריס (מבחן זיכרון לחולדות ועכברים) מהר יותר מבני גילו. גם מבחני זיכרון ולמידה אחרים עבר בהצלחה רבה מחבריו.

בשיטות של טרנסגניות – החדרת גן סינתטי לביצית מופרית – יצרו ג'ו טסיאן ועמיתיו מאוניברסיטת פרינסטון (עם חוקרים מ-MIT במסצ'וסטס ומאוניברסיטת ואשינגטון בסנט לואיס) זן חדש של עכברים. הם מכונים Doogie ובמוחם יש ביטוי יתר של הגן NR2B הקשור ללמידה ולזיכרון. גן זה הוא חלק אחד מקולטן במוח ששמו ,NMDA המסוגל לקשור אליו את המוביל העצבי (נוירוטרנסמיטור) גלוטמת. באורח פלא נוטל הטבע את חומצת האמינו גלוטמת (חומצות אמינו הן אבני היסוד שהחלבונים בנויים מהן) ומטיל עליה תפקיד שונה לגמרי -לשמש מוליך עצבי במוח. החוקרים סבורים שהמנגנון המולקולרי האחראי ליצירת הזכרון מתווך על ידי מערכת הגלוטמת.

כאשר דוגי נבחן במבוך המים על-שם מוריס, שאליו הוא הוכנס פעם אחר פעם, הוא נעזר קרוב לוודאי בציורים השונים שעל קירות החדר כדי ללמוד ולזכור את הדרך למשטח. כל פעם שהוא וחבריו, או בני גילו שלא קיבלו את הגן העודף, מוכנסים למבוך, הם יכולים לשפר את זמן הגעתם למשטח על סמך ניסיונם מהעבר; על כן מבחן מוריס הוא מדד מעולה לזיכרון וללמידה.

להבנת היסוד המולקולרי של הזיכרון תרם רבות אריק קנדל, זוכה פרס וולף, שחקר שנים רבות את מנגנוני הזיכרון של שבלול האפליזיה. מאחר שכל הנוירונים בגופו של השבלול מוכרים, הצליחו קנדל וחבריו לגלות מנגנוני זיכרון ולהעתיקם לבעלי חיים מסובכים בהרבה כמו העכבר והחולדה. המעניין בתוצאות המחקר של קנדל ועמיתיו הוא שמתברר כי מנגנון הזיכרון כמוהו כמנגנון פעולה של הורמונים רבים בגוף; למשל, הורמון הביוץ (LH) בשחלה. מנגנונים אלו, של תקשורת תוך-תאית, משותפים לכל היצורים החיים ואותו אות יכול לגרום לביוץ בשחלה ולזיכרון במוח. אלא שאת הראשון מפעיל הורמון הביוץ LH ואת השני המוביל העצבי גלוטמת.

מערכת התקשורת התוך-תאית משפיעה על הפעילות החשמלית של נוירונים באזור המוח הנקרא היפוקמפוס והרישום החשמלי של התאים יוצר את הזיכרון הקצר. אותה מערכת תקשורת תוך-תאית האחראית על הפעילות החשמלית של תאי המוח – הנוירונים – ממשיכה בדרכה ומפעילה שורה של גנים בדרך המשפיעה על מבנה הנוירונים ויוצרת קשרים חדשים ביניהם. יצירת קשרים חדשים בין נוירונים היא המסד לזיכרון הארוך והיא כרוכה בסינתזה של חלבונים. מאחר שלדוגי הוחדר עודף של מערכת ה- NMDA(לעומת מה שמתבטא במוחו של עכבר רגיל), שופרה יכולתו להפעיל הן את הזיכרון הקצר (פעילות חשמלית ענפה יותר) והן את הזיכרון הארוך (שינוי מבנה הנוירונים).

מחקר מרשים זו של טסיאן חיזק את העיקרון שלפיו למידה וזיכרון מבוססים על התאמות של עוצמת חיבורי הסינפסות בין נוירונים פעילים. תאי מוח האדם (המונים כאלף מיליארד) אינם מחוברים זה לזה ועל כן זרם חשמלי אינו יכול לעבור ביניהם; הוא נעצר במרווח הבין-תאי המכונה סינפסה. מי שמצליחים בכל זאת לעבור את הסינפסה הם המוליכים העצביים (נוירוטרנסמיטורים ובהם גלוטמת): הם חוצים את המרווח ונקשרים לקולטנים בתא עצבי אחר. למשל, גלוטמת יתקשר ל-,NMDA המזהה אך ורק אותו, כהתאמת מפתח למנעול.

טסיאן ועמיתיו כותבים במאמרם, שהתפרסם בכתב העת ” “Nature(ב-2 בספטמבר השנה), כי תוצאות מחקרם מרמזות ש”אפשר להשפיע על האינטליגנציה והזיכרון ביונקים בשיטות גנטיות”. עוד הוסיפו שמחקרם “מניח את היסוד לאסטרטגיה טכנולוגית חדשה שתאפשר לייצר בעלי חיים אחרים ממשפחת היונקים בעלי אינטליגנציה וזיכרון משופרים”. קביעות מרחיקות לכת אלה הביאו לכך שבתמונת השער של ” “Time(ב-13 בספטמבר) נראה תינוק יפה ועגלגל המשחק בסלילי דנ”א (החומר הגנטי בתאים, שממנו עשויים הגנים), והכותרת היתה: “.”The IQ Gene

האומנם גילה טסיאן את הגן לאיי-קיו? התשובה כמובן שלילית, אלא שבראשונה התברר כי אפשר לשפר זיכרון ולמידה ביונקים בשיטות גנטיות. להבדיל מהשכפול הגנטי של הכבשה דולי, כאן יוצרים המדענים העוסקים במדעי החיים חיה טרנסגנית שהוחדר לה גן זר, או גן הדומה לגן שלה רק בכמות רבה יותר. את הגן מייצרים במעבדה ומחדירים אותו לביצית מופרית הקולטת אותו בגנום שלה. בעקבות החדרת הביצית המופרית לנקבה בהריון מדומה (פונדקאית) נולדים צאצאים שחלקם נושאים את הגן הסינתטי ואלו מכונים חיות טרנסגניות.

מחקרים מסוג זה אפשר לעשות רק בחיות מעבדה: מיד בסוף הניסוי אפשר לבחון את מוחן ולקבוע אילו שינויים חלו בעוצמת הביטוי של הגנים ובפעילות החשמלית. הניסיון המצטבר במדעי החיים והמחקר הרפואי מראים בבירור שאפשר להסיק נכונה מניסיונות בחיות מעבדה על המתרחש במוח האדם. אילולא כן לא היו לנו כיום גלולה למניעת הריון, אספירין ופרוזאק. זו הסיבה שטסיאן ועמיתיו כתבו שמחקרם מרחיק לכת עד הסקת מסקנות רלוונטיות לבני אדם.

הזכרת האות IQ) I) במאמר משכה ביקורת רבה – כפי שקרה בעקבות ספרם של העיתונאים צ'רלס מוריי וריצ'רד הרנסטיין, “עקומת הפעמון”, שבו נטען כי יש קשר בין גזע לאיי-קיו. כיום סבורים רוב החוקרים כי יש קשר בין איי-קיו לתורשה וכי ההצלחה במבחני איי-קיו, כמו במבחנים אחרים, קשורה ליכולת לממש את הפוטנציאל הטמון בגנים.

רבים מאוד מוטרדים מבעיית השיכחה בזיקנה וממחלת אלצהיימר הפוגעת קשות בזיכרון. הבנת תהליכים בסיסיים של הזיכרון היא בבחינת פריצת דרך, שכן היא מובילה לפיתוח תרופות חדשות וטומנת בחובה אפשרות לריפוי גני בעתיד. בשיטות של הנדסה גנטית יהיה אפשר לייצר, למשל, ביצית אדם מופרית שהוחדר אליה הגן NR2B לשיפור הזיכרון, לתת לביצית להתפתח באינקובטור כמה ימים עד שיופיעו תאי מוח ראשוניים – ולהחדירם למוחם של חולי אלצהיימר. ואולם דרכי השימוש במהפכה זו במדעי החיים יהיו כרוכות בהחלטות אתיות לא קלות.

בינתיים, עובדות הידועות באינטואיציה זוכות לחיזוק במחקר של טסיאן. אנו מזדקנים מרגע שאנו נולדים וכושר הזיכרון יורד עם הבגרות המינית. הופעתם של הורמוני המין – הסטרואידים, פרוגסטרון ואסטרוגן בנקבה וטסטוסטרון בזכר – מבגרים אותנו מינית אך מסמנים את התחלת הזיקנה של הזיכרון; מחיר יקר לתענוגות החיים. הם גם פוגעים בנו שנית בבגרותנו: טסטוסטרון יגרום סרטן הערמונית ואסטרוגן סרטן השד. ולבסוף, כמעין מחווה, שבים הורמוני המין ותומכים במה שנשאר מן הזיכרון ואף משמרים אותו: עתה אף שוקלים להשתמש בהם, ובעיקר באסטרוגן, לטיפול באלצהיימר. אין להתפלא איפוא על פריחתן של שיטות להוראת שפות (מן המשימות הקשות ביותר לזיכרון האנושי) הקוראות ללמדן כבר מגיל שנתיים ולא לחכות לגיל תשע: על פי מחקר זה בחולדות ומחקרים אחרים בבני אדם, זיכרונו של הרך הנולד כבר מצוי בירידה (החולדה חיה עד כשלוש שנים וזיכרונה מתחיל להיפגם מגיל 40-30 יום).

האומנם קרב יום שבו יהיה אפשר להחדיר גנים של חוכמה, יופי או אומץ לב ובכך לשחק את משחקו של אלוהים? ובכן, הטכנולוגיה בשער, אך הבעיות האתיות המתעוררות בד בבד עם התקדמותו המהירה של פרויקט גנום האדם הן קשות ודורשות מחשבה מעמיקה וכושר החלטה על סדרי עדיפויות.
למה דוגי לא נולד בישראל
דוגי איננו ישראלי, כי בישראל אין מדע גדול. ההוצאה הממשלתית למחקר לנפש היא 74 דולר בדנמרק, 59 ביפאן, 58 בארצות הברית ורק 0.4 דולר בישראל. לא ייפלא איפוא שישראל ירדה למקום ה-14 בדירוג המחקר העולמי ביחס למספר התושבים בענף הביולוגיה ולמקום ה-16 במחקר הרפואי.

כאשר מדינה רואה נכוחה את המהפכה במדעי החיים העומדת בשער ומשקיעה את משאביה בביו-טכנולוגיה, קמות חברות ביוטק כמו אמג'ן, ג'ננטק ואחרות (בארצות הברית), שמוצריהן נמכרים במיליארד דולר לשנה למוצר. ההשקעה הכוללת במחקר ופיתוח בישראל היא כ-70 מיליון דולר בשנה. בישראל יש כעשרת אלפים מדענים (השיעור הגדול בעולם ביחס למספר התושבים), כך שיוצא שהיא משקיעה כ-7,000 דולר במדען. רק שכירת שירותיו של עובד מעבדה מיומן עולה בין 30 אלף ל-60 אלף דולר בשנה, ועלות פרויקט כמו דוגי היא מיליון עד שני מיליוני דולרים.

על מדינת ישראל להחליט שמדעי החיים (ביוכימיה, ביוטכנולוגיה ומדעי הרפואה) הם יעד לאומי, כפי שעשתה יפאן. המהפכה במדעי החיים היא רכבת ההזדמנויות הבאה (זו של תקשורת ומחשבים יצאה כבר מזמן). אין בה ארוחות חינם ואין בה מקומות עמידה. מושביה מסומנים והכרטיסים אוזלים. ראוי שמקבלי ההחלטות יעלו אליה בעוד מועד ואף יקראו למדינות השכנות להצטרף; סכסוכים על אדמה, דם, דת ומים יהיה קל יותר ליישב במחלקה הראשונה של הרכבת הזאת.

הכותב הוא פרופסור לביוכימיה באוניברסיטת תל אביב

{הופיע בעיתון הארץ, 24/12/1999{

* אתר הידען היה עד 2002 חלק מפורטל IOL מקבוצת הארץ