איידס – האתגרים הגדולים

סיקור מיוחד – 25 שנה לגילוי נגיף האיידס, פרויקט של מערכת סיינטיפיק אמריקן. חלק א' – הקדמת העורכים – ההסטוריה של המלחמה באיידס ומה הלאה?

קללת מחלת האיידס – האם יהיה לה מזור?

כבכל שנה צוין ב-1 בדצמבר 2008 יום האיידס הבין-לאומי כדי להזכיר שלמרות ההתקדמות שחלה במלחמה נגד המגפה, עדיין היא מציבה אתגרים חברתיים, רפואיים ומדעיים. זהו יום המיוחד לחשבון נפש, לציון ההישגים והכישלונות במלחמה הקשה והעקשנית שמנהל האדם נגד המחלה האכזרית והבוגדנית הזאת, התוקפת קודם כל את החלש ואת המדוכא. השנה הייתה חשיבות מיוחדת ליום זה, שכן הוא מציין את יום השנה ה-25 לגילוי הנגיף HIV הגורם למחלת האיידס, תסמונת הכשל החיסוני הנרכש. מקרי האיידס הראשונים שזכו לתשומת לב במערב היו בקרב גברים הומוסקסואלים בקליפורניה ובניו יורק, שחלו במחלה מסתורית, שקטלה רבים מהם. בתוך כמה שנים הייתה המחלה למגפה עולמית (פאנדמית) ולאחת המחלות הנחקרות ביותר כיום. על פי הערכה, קטלה המחלה עד כה (מאז גילויה) כ-25 מיליון אנשים, ועוד 33 מיליון הם נשאי הנגיף HIV. כ-6000 אנשים נדבקים באיידס כל יום, מרביתם מתחת לגיל 25. כל שעה מתים 40 ילדים מאיידס, שכל "אשמתם" שגדלו ברחם אם שנדבקה בנגיף.

מתחילת התפשטותה היה ברור כי מחלת האיידס היא מחלה קטלנית חשוכת מרפא, המועברת בעיקר במגע מיני או במגע ישיר עם דם (בעירוי או במזרקים מזוהמים). בשל הסטיגמה החברתית, רבים מן הנדבקים במחלה במערב נאלצו לעתים "לצאת מן הארון" פעמיים, בפעם הראשונה כהומואים ובפעם השנייה לגיהינום ששמו איידס, ולהיחשף לאפליה כפולה.

אבל המחלה אינה מוגבלת לקהילה הזאת בלבד. סכנת ההידבקות במחלה שזורה עמוק במרקם החברתי, הכלכלי והתרבותי של הארצות המפגרות, בעיקר בארצות אפריקה מדרום לסהרה שם הגיעה המגפה לממדים מבהילים. פרופסור מקס אסקס, מחוקרי האיידס הגדולים בעולם, מצא כי אחד מכל 5-10 מבוגרים באפריקה נדבק בנגיף, לעומת אחד מכל 3000-5000 מבוגרים ברחבי העולם המפותח. כלומר, הסיכון באפריקה גדול פי 500 מאשר במערב.

כצפוי, נגיף ה-HIV לא פסח גם על ארצנו, בעיקר אם נביא בחשבון שישראל היא ארץ קולטת עלייה, ובכללה עלייה מארצות אפריקה. על פי נתוני הדוח האפידמיולוגי התקופתי 1981-2007 ההערכה היא כי בארץ חיים כ-5940 נשאי איידס. בשנים 2003-2007 דווח בממוצע שנתי על 333 נשאי איידס חדשים. עם זאת יש לציין ששיעור הנשאים ב-2007 עמד על כ-50 איש מכל מיליון, שיעור הנמוך מרוב מדינות מערב אירופה, אף כי יש פערים גדולים בין תת-אוכלוסיות בארץ.

כגודל הסכנה שבהתפשטות מגפת האיידס, כך גם גודל המאמץ שהושקע בחקר המחלה ובמציאת אמצעי מנע וריפוי. אחרי זיהוי הנגיף HIV ב-1983 סברו שלא יעבור זמן רב עד שיימצא תרכיב חיסון למחלה. אך רק ב-1996 הופיעו צירופי תרופות רבות עוצמה אנטי-רטרו-וירליות ARV ("קוקטיילים") שהיה בכוחם להוריד את רמת ה-HIV בדם אל מתחת לסף רגישות הבדיקות. ואולם, למרבה הצער הדרך לתרכיבי חיסון או לריפוי המחלה עדיין ארוכה. מתברר שה-ARV מצליח "לשטוף" את הנגיף מן הדם, אך לא מאברים אחרים בגוף האדם. עם הפסקת הטיפול מתעורר הנגיף מחדש במלוא העוצמה. על קשיי הלוחמה בנגיף החמקמק הזה, על הכישלונות ועל הסיכויים אפשר לקרוא במאמרים המתפרסמים בגיליון זה, "נמשך החיפוש אחר תרכיב" מאד דייוויד ו' ווטקינס (עמוד 22), ומאמרו של מריו סטיבנסון "האם אפשר לרפא HIV" (עמוד 30).

הקוקטיילים, אף כי אין בכוחם לרפא את המחלה, יש בהם כדי לשפר איכות החיים של החולה באיידס ולהאריך אותם במידה ניכרת. למרבה הצער, מחיר התרופות גבוה מאוד, הרבה מעבר ליכולתם הכלכלית של חולים רבים בעיקר במדינות המתפתחות. יידרש זמן רב עד להופעתם של תחליפים גנריים מוזלים (על פי המקובל 12 שנה). מכאן החשיבות הרבה של ארגונים חוץ ממשלתיים (NGO) והקרן CHAI שיזם הנשיא קלינטון (The Clinton HIV AIDS Initiative). לדוגמה, עד סוף שנת 2007 כ-3 מיליון נשאי HIV קיבלו טיפול ב"קוקטייל". עם זאת המלאכה עוד רבה, כי רק 31% מן החולים הזקוקים לטיפול בארצות הנחשלות קיבלו את הטיפול, ורק 33% מקרב נשים נשאיות HIV בהיריון זכו לטיפול בקוקטייל.

אבל לא רק במדינות הנחשלות והמתפתחות המאבק עדיין בעיצומו. במדינות המערב, הנחשלות והמתפתחות המאבק עדיין בעיצומו. במדינות המערב, וגם בישראל, חלה בשנים האחרונות עלייה מדאיגה בשיעור הנדבקים החדשים, בעיקר בקרב הקהילה ההומוסקסואלית. התחושה השגויה, שה"קוקטיילים" יפחיתו את שיעור התמותה ממחלת האיידס ושבעזרתם אפשר לחיות שנים רבות כמו עם כל מחלה כרונית אחרת, מביאה לשאננות קטלנית.

רק חינוך מתאים והסברה ממוקדת עשויים לצמצם את ממדי ההידבקות ממחלת האיידס, וממילא להפחית את סבלם של החולים, של משפחותיהם ושל קהילתם.

סקירת מצב המחקר

בשנים 1983 ו-1984 גילו מדענים שנגיף ה-HIV גורם לאיידס, תסמונת הכשל החיסוני בבני אדם, מחלה שהחלה באותה התקופה לקטול גברים הומוסקסואלים בקליפורניה ובניו יורק. בעקבות התגלית שיערו חוקרים שתרכיב מנע יהיה בהישג יד בתוך כמה שנים. ב-1996, לאחר שצירופי תרופות רבות עוצמה הורידו את רמת ה-HIV בדם אל מתחת לסף רגישות הבדיקות, אמר באופטימיות חוקר ה-HIV החשוב דייוויד ד' הו מאוניברסיטת רוקפלר שמתקפה חזקה על הנגיף בשלבי ההידבקות המוקדמים תוכל למגר כליל את המחלה.

אבל עד כה אין לא תרכיב חיסוני ולא ריפוי. התרכיבים המבטיחים ביותר כשלו, וכשמפסיקים את הטיפולים האגרסיביים חוזר הנגיף במלוא עוזו.

לאן ממשיכים מכאן? סיינטיפיק אמריקן ביקש משני חוקרי איידס מובילים לתאר את האתגרים המדעיים הגדולים ביותר של התחום כיום: האם אפשר בכלל לפתח תרכיב חיסון? ומה נדרש כדי לסלק את נגיף ה-HIV מגופו של אדם לשם ריפויו? תשובותיהם הכנות ומעוררות המחשבה מובאות לפניכם.

נמשך החיפוש אחר תרכיב חיסון

כישלונות חוזרים ונשנים בפיתוח תרכיב חיסון נגד איידס שלחו את החוקרים בחזרה אל שולחן הסרטוטים

מאת דייוויד ו' ווטקינס

זמן לא רב לאחר שזוהה הנגיף שגורם לאיידס אמרה מרגרט הקלר, שהייתה אז שרת הבריאות האמריקנית, לקבוצת עיתונאים שהתגלית תאפשר למדענים לפתח תרכיב חיסון שימנע איידס. "אנו מקווים שתרכיב כזה יהיה מוכן למבדקים בתוך כשנתיים," היא הכריזה בגאווה. השנה הייתה 1984.

פקידי ממשל טועים גם בעניינים אחרים, אבל באופן יוצא דופן גם רבים בקהילה המדעית גילו אופטימיות יתרה. 25 שנים לאחר שבודד הנגיף עדיין אין בידינו תרכיב חיסון יעיל. ב-2007 הופסקו מבדקים קליניים רחבי היקף של חברת התרופות מֶרְק משום שהתברר שהתרכיב אינו מועיל וייתכן שאף גורם נזק. בקיץ 2008 נגנזה תקווה נוספת למציאת תרכיב והמבדקים בוטלו עוד לפני שהחלו משום שלא הייתה סיבה להאמין שתוצאותיהם יהיו טובות יותר.

לאחר יותר מעשרים שנה של ניסיונות לפתח תרכיב נגד HIV גרמה הפסקת המבדקים למהומה בתחום. הבנו שאם אף לא שיטה אחת מן השיטות הקלאסיות להכנת תרכיב פועלת נגד נגיף זה, עלינו לפתח שיטה חדשה. עלינו לנקוט גישה יוצאת דופן ויצירתית שטרם נהגתה או לגלות תובנה חדשה כלשהי לגבי הנגיף שתעזור לגלות נקודות תורפה שלו. עלינו לחזור לקו ההתחלה, אך אין פירוש הדבר שלא למדנו דבר ב-25 השנים שחלפו. למעשה, כל כישלון לימד אותנו תכסיסים שבהם משתמש הנגיף ופתח דרכים חדשות לנסות לפגוע בו. תובנות אלו כבר מניבות רעיונות חדשים ומעודדות מדענים לעבוד יחדיו כדי לענות על שאלות בלתי פתורות לגבי נגיף ייחודי זה.

איך פועלים תרכיבים ומדוע הם אינם יעילים נגד HIV?

כדי להבין כיצד לפתור את בעיית פיתוח התרכיב נגד HIV יש להבין תחילה כיצד פועלים תרכיבי חיסון בדרך כלל. יש כמה שיטות להכנת תרכיבים, אך יעילות התרכיב תלויה תמיד בתגובה החיסונית הטבעית של גוף האדם. לדוגמה, התרכיב השנתי נגד שפעת מיוצר על ידי נִטרול של זני הנגיפים הנפוצים באותה השנה, והנגיפים המתים מוזרקים לאנשים. תאי מערכת החיסון בשכבות העור העמוקות מזהים את החלבונים הנגיפיים כזרים ובתוך כמה שבועות הם גורמים לגוף לייצר מולקולות זעירות – נוגדנים – המותאמות לזני הנגיפים שהוזרקו. אם אחד מן הנגיפים האלה יחדור לגוף בעונת השפעת, הנוגדנים "ינטרלו" אותו באמצעות היקשרות אליו וכך ימנעו ממנו להדביק את תאי המאכסן.

בשנת 1962 פיתח אלברט סאבין תרכיב מוצלח נגד שיתוק ילדים (פוליו) מנגיפי פוליו חיים אך מוחלשים (מנוטרלים). מאחר שתרכיב חי מסוגל להדביק תאים במידה כלשהי, הוא גורם לא רק ליצירת נוגדנים אלא גם לתגובה חיסונית תאית של תאים מיוחדים המכונים לימפוציטים מסוג T. כשאדם שחוסן בצורה זו נחשף לנגיף הפוליו, תאי T מגיבים במהירות והורסים את תאי המאכסן שנדבקו בנגיפים שהצליחו לחמוק מן הנוגדנים.

שתי דוגמאות אלו מייצגות את העקרונות העומדים בבסיס התרכיבים העיקריים נגד מחלות מידבקות ב-50 השנים האחרונות. למרבה הצער, שיטות סטנדרטיות אלו ליצירת נוגדנים ותאי T לא הצליחו להגן נגד HIV. כל התרכיבים מחקים היבטים שונים של הדבקה טבעית, ומאפשרים למערכת החיסון לייצר "זיכרון" של האירוע ולהגיב באופן תוקפני יותר בפעם הבאה. אולם נראה כי HIV מותאם כמעט לגמרי להתחמקות ממערכת החיסון הטבעית או לשיתוקה.

כש-HIV מדביק לראשונה מאכסן חדש, הוא מתרבה במהירות בתוך תאי המאכסן, והנגיפים החדשים משתלטים על תאים נוספים [ראו תיבה בעמוד הנגדי]. התרבות הנגיף מואצת מאוד, ויש אנשים שחודש לאחר מועד ההדבקה אפשר למצוא אצלם 100 מיליון עותקים של הנגיף במיליליטר נוזל דם. בדרך כלל קו ההגנה הראשון של מערכת החיסון הטבעית הוא מערכת החיסון המולדת, או "הלא ספציפית", המורכבת מתאים המסיירים בגוף ותרים אחר פולשים. חלק מתאים אלו יהרסו מיד כל תא שנדבק בנגיף שהם נתקלים בו. אצל רוב האנשים מערכת זו אינה מצליחה כנראה להתגבר על המתקפה הראשונית של נגיף ה-HIV המתרבה. בו בזמן תאים של מערכת החיסון המולדת המכונים "תאים מציגי אנטיגן" עסוקים בבליעת חלק מן החלבונים הנגיפיים כדי שיוכלו להציגם למרכיבים ספציפיים יותר של מערכת החיסון וכך לעורר תגובה חיסונית.

חלק מתאים אלו הם תאי T שהוזכרו כאן, הנחלקים לשני סוגים עיקריים: תאי T "מסייעים" ותאי T "קטלניים". תאי ה-T המסייעים ממלאים תפקיד חיוני בהשמעת האזעקה המפעילה את מערכת החיסון התאית ובארגון המתקפה. תחילה מציגים התאים מציגי האנטיגן לתאי ה-T המסייעים והקטלניים את החלבונים הזרים, כלומר את האנטיגנים שהם דגמו. התאים מציגי האנטיגן נעזרים במולקולות השייכות למערכת התאמת הרקמות (MHC) כדי להציג את מקטעי החלבונים. אחרי כן משתמשים תאי ה-T בקולטנים שלהם כדי לזהות את תצמידי ה-MHC-חלבון [ראו איור בשני העמודים הבאים]. מן הרגע שיש לתאים הקטלניים תיאור של הפולש והם מקבלים אות כימי מן התאים המסייעים, הם מתרבים ויוצאים למשימת סיור והשמדה. תגובה זו של תאי T קטלניים מתרחשת כשלושה שבועות לאחר ההדבקה, היא הורסת את רוב התאים שנדבקו בנגיף ומורידה את רמת הנגיף בגוף לערכים נמוכים. אך לרוב התגובה מועטה מדי ומאוחרת מדי, ובינתיים מתרחשת הידבקות כרונית בנגיף לכל החיים.

תאי T מסייעים, המאופיינים לעתים קרובות על ידי הקולטן CD4, מולקולה אופיינית רק להם המצויה על גבי קרום התא, מייצגים אולי את המערכת החשובה ביותר בגוף לבקרת תגובות על גורמים מידבקים, בשל תפקידם המרכזי בהכוונת הפעילות של תאים אחרים של מערכת החיסון. למרבה הצער, מלכתחילה תוקף HIV את תאי CD4 עצמם, מתרבה בתוכם והורס אותם. בתוך כמה שבועות מרגע ההדבקה הראשונית פוגע הנגיף במאגר הבסיסי של תאי T מסייעים בצורה כה חמורה עד שכל מערכת הבקרה של מערכת החיסון ניזוקה ולעולם אינה מתאוששת לגמרי.

בו בזמן משכלל הנגיף את יכולתו להתחמק מתאי T קטלניים. החומר הגנטי שלו הוא בצורת רנ"א (RNA). לאחר חדירה לתא מעתיק HIV את המידע הזה לדנ"א (DNA). תהליך זה מתבצע ברשלנות הגורמת לטעויות, כלומר למוטציות בעותק הנגיפי. שינויים אלו מועברים הלאה, ובכל פעם שצאצאי הנגיף מעתיקים את עצמם נוצרים שינויים חדשים. יותר מכך, אם שני עותקים נגיפיים מדביקים את אותו התא, הם יכולים להחליף ביניהם מידע גנטי בתהליך המכונה שִחלוף (רקומבינציה), וכך נוצרת גרסה נוספת של הנגיף.

בשל שוֹנוּת הולכת וגדלה זו תאי מערכת החיסון, המכירים את הגרסה המקורית של הנגיף, אינם מזהים את חלבוני הנגיף המוצגים על גבי תאים שנדבקו. ומשום שתאי T קטלניים הורסים רק את התאים המציגים אנטיגנים שאפשר לזהותם, משתלטים התאים שנדבקו בנגיפים מוטנטיים. נוגדנים שייצרה מערכת החיסון שלושה עד ארבעה שבועות לאחר ההדבקה הראשונית אינם יכולים אפוא לזהות רבים מן הנגיפים בגוף המאכסן בשלבים מאוחרים יותר.

אי היכולת של מערכת החיסון לזהות את הגרסאות החדשות והשונוֹת של HIV היא המקור העיקרי לתסכול של מפתחי התרכיבים, שכן היא מעמידה מכשול הן בתפקודם של הנוגדנים והן בתפקודם של תאי T קטלניים הנוצרים בעקבות החיסון. תגובה חיסונית חזקה נגד זן אחד של HIV עשויה להיות חסרת תועלת נגד הזן החודר בסופו של דבר לגוף או נגד הגרסאות המוטנטיות של זן הנגיף המקורי.

כדי להבין את גודל האתגר שבהתמודדות עם השונוּת העצומה של HIV, כדאי לזכור שיצרני התרכיבים משנים את התרכיב נגד שפעת מדי שנה בשנה, משום שנגיפי השפעת הנפוצים בעולם משתנים ללא הרף באמצעות שינויים קלים בחלבוני המעטפת שלהם. הנוגדנים של אשתקד אינם מצליחים אפוא לזהות את זני השפעת הנוכחיים ולהגן מפניהם. נגיף האיידס יוצר מוטציות במהירות כה רבה עד שכעבור שש שנים ממועד ההידבקות גדולה שונות החלבונים שעל פני חלקיקי ה-HIV באדם אחד מן השונות של כל זני השפעת בעולם בשנה נתונה. למעשה, תרכיב המסתמך על שיטות מסורתיות לייצור נוגדנים ותגובות אחרות של מערכת החיסון נגד HIV יצטרך לחסן מפני אלפי, אולי אף מאות אלפי, נגיפים שונים ולא רק מפני נגיף אחד.

החלפת יעדים, שרשרת כישלונות

הפתרון היעיל ביותר בטווח הארוך למגפת ה-HIV יהיה תרכיב שימנע הדבקה באופן מלא. לצורך כך יידרש, לכל הפחות, תרכיב שיעורר יצירת נוגדנים מנטרלים רחבי טווח שיכולים לזהות את נגיף ה-HIV לכל צורותיו ולמנוע ממנו להדביק תאים.

מעת שגילו מדענים כי כדי לחדור אל תאי T מסייעים חייב נגיף ה-HIV להיקשר לקולטן CD4 ולקולטן עזר המכונה CCR5, היו הקולטנים ליעד מרכזי במחקר של פיתוח תרכיבים: החוקרים חיפשו דרך למניעת היקשרותו של הנגיף אליהם. אחת ממולקולות המטרה העיקריות של המחקר היא גליקופרוטאין (חלבון שקשורות אליו קבוצות סוכר), המצוי על מעטפת הנגיף ונקשר אל שני הקולטנים לפני שהנגיף מתאחה עם התא. אבל מגוון הגרסאות של חלבון זה, המכונה בפשטות "המעטפת", רב עוד יותר מן המגוון של שאר חלבוני הנגיף.

אחד התרכיבים הראשונים נגד HIV שנוסו על בני אדם כונה AIDSVAX, והוא היה אמור לעורר תגובה חיסונית נגד המעטפת. לאחר מבדקים שהחלו ב-1998 וארכו חמש שנים הוגדר התרכיב ככישלון. נוגדנים שנוצרו עקב החיסון לא מנעו מ-HIV לחדור לתאי T מסוג CD4, ולכן הם לא מנעו את הדבקתם של אנשים שחוסנו.

עד היום שום תרכיב נגד HIV שנוסה על בני אדם לא עורר יצירת נוגדנים מנטרלים רחבי טווח הנדרשים כדי למנוע מ-HIV לחדור לתאים. מאחר שבעיית הנוגדנים המנטרלים הייתה ועודה המכשול העיקרי לפיתוח תרכיב בטוח ויעיל, בודקים החוקרים כעת אפשרות נוספת, רצויה פחות, של תרכיב שאינו מונע הדבקה, אך מפחית את הסיכון לחלות או להעביר את המחלה לאנשים אחרים.

תרכיב כזה ינסה לשמור על רמות נמוכות של הנגיף בגוף על ידי המרצת תאי T קטלניים להרוס תאים שנדבקו, וכך למנוע את העלייה החדה ברמות הנגיף בגוף בשלבי ההדבקה הראשוניים. דיכוי התרבות הנגיף בשלב ההדבקה הראשוני יכול להגן על אוכלוסיית תאי ה-T המסייעים של הגוף. הוא יכול גם להפחית את הסיכון להעברת הנגיף לאחרים. לאחר פרץ ההתרבות הראשוני של הנגיף מתייצבות רמות ה-HIV אצל אנשים שאינם מקבלים טיפול תרופתי על כ-30,000 עותקים למיליליטר נוזל דם. במחקרי תצפית התברר כי הסיכון שאנשים שבדמם פחות מ-1,700 עותקים למיליליטר יעבירו את הנגיף לבני זוגם הבריאים קטן הרבה יותר. כל תרכיב נגד HIV שאינו יכול למנוע הדבקה צריך אפוא לשאוף להגביל את רמות השיא של הנגיף ולהפחית את העומס הנגיפי הכרוני ל-1,700 עותקים או פחות.

גישה זו נתמכת גם על ידי נתונים ממחקרים על הידבקות בני אדם ב-HIV וממחקרים על קופים שהודבקו לצורכי מחקר בנגיף המקביל בקופים, SIV. הנתונים מראים כי תאי T קטלניים חשובים לבקרת העומס הנגיפי. יותר מכך, יש מקרים נדירים שגופם של בני אדם ושל קופים מצליח לשלוט בהתרבות נגיף האיידס ללא חיסון או תרופות. לרוב האנשים האלה יש גרסאות מסוימות של גנים המכילים את הקוד ליצירת מולקולות MHC המעודדות המרצת תאי T קטלניים לתגובה נגד אנטיגנים זרים.

עדויות כאלה שמשו תשתית רעיונית לפיתוח תרכיבים ממריצי תאי T קטלניים והחוקרים תלו תקוות גדולות במבדקים קליניים שנערכו לאחרונה ובחנו תרכיב נגד HIV שנועד לעורר תאי T קטלניים המזהים HIV. חברת מרק, שפיתחה את התרכיב, השקיעה סכומים ניכרים במחקר על תרכיב נגד HIV ובחנה שיטות רבות להמרצת תאי T קטלניים. בסופו של דבר הוחלט להשתמש בנגיף אדֶנוֹוירוס מסוג 5 (Ad5) הגורם להצטננות כדי להחדיר שלושה גנים של HIV לתאים ולגרום להם לייצר את חלבוני הנגיף. מערכת החיסון הייתה אמורה לחשוב שהגוף נדבק ב-HIV ולפתח תגובה חיסונית. החלבונים שנבחרו, המכונים Gag, Pol ו-Nef, אינם נוטים להשתנות באופן ניכר בין זני HIV שונים.

למרבה הצער, גישה מבטיחה זו להמרצת התגובה של תאי T קטלניים נכשלה במבדקים בבני אדם. נבדקים שחוסנו בתרכיב פיתחו תגובה חלשה יחסית של תאי T, בעוצמה שבין 10% ל-20% מתגובתם של אנשים שנדבקו ב-HIV ומערכת החיסון שלהם מצליחה לשלוט בהתרבות הנגיף. יותר מכך, התאים הגיבו לשלושה אזורים בלבד על גבי החלבונים הנגיפיים. לעומת זאת, אנשים שנדבקו ב-HIV וגופם שולט בהתרבות הנגיף מפתחים בין שלוש לשש תגובות ספציפיות נגד החלבון Gag ותגובות נוספות נגד חלבונים אחרים.

ייתכן שכישלון התרכיב של חברת מרק נבע מן השימוש ב-Ad5 להחדרת הגנים או מן הבחירה דווקא בגנים המסוימים האלה של נגיף ה-HIV או משניהם גם יחד. ייתכן ש-Ad5 אינו מסוגל לעורר תגובה חיסונית תאית חזקה דייה כדי לשלוט בהדבקה על ידי HIV. רבים מאתנו נדבקו בנגיף הצטננות נפוץ זה, וכבר פיתחו תגובה חיסונית נגדו. לפיכך הנוגדנים שכבר מצויים בגופנו יגבילו את מספר חלקיקי ה-Ad5 שיכולים להדביק תאי מטרה ויחלישו את השפעת הנגיף. ייתכן גם שתאי T קטלניים שנוצרו בגוף קודם לכן נגד אדנווירוס השתלטו על התגובה הראשונית של מערכת החיסון לתרכיב, והפחיתו את יעילות היווצרותם של תאי T קטלניים ספציפיים ל-HIV. כמו כן ייתכן ששלושת הגנים של HIV שנבחרו לתרכיב אינם יעילים דיים כדי לשלוט בקצב התרבות הנגיף.

שלא כמו תרכיב ה-Ad5, המייצר מספר מוגבל של חלבוני HIV, תרכיב חי ומוחלש של SIV מייצר את כל החלבונים הנגיפיים מלבד חלקים של החלבון Nef. כמו תרכיב הפוליו, נגיף חי זה יכול להתרבות בקופים מחוסנים, אם כי פחות מן הנגיף הטבעי, והוא מגן על החיות מפני הידבקות בגרסאות שונות של SIV, השונות במידה ניכרת מנגיף התרכיב. יכולת כזאת לחסן נגד הדבקה, אפילו כשמערכת החיסון נתקלת בגרסאות שונות של הנגיף, היא כמובן מטרתם של מדענים המנסים לפתח תרכיב HIV. אך הניסויים גם מראים שהנגיף המוחלש שבתרכיב מצליח בסופו של דבר לתקן את עצמו ולגרום להדבקה רבת עוצמה של SIV שהורגת את הקופים. יותר מכך, נגיפי התרכיב והנגיפים המשמשים לבחינת יעילות החיסון יכולים להתאחות וליצור זן חדש וקטלני. בשל בעיות בטיחות אלו לא סביר ש-HIV חי ומוחלש ישמש תרכיב לבני אדם.

הדרך הלאה

כישלון התרכיב של מרק היה מכה אנושה לתחום, וגרר ויכוחים פומביים בעניין האפשרות שיפותח תרכיב יעיל נגד HIV. הכישלון גם הביא לידי בחינה מחודשת של המועמדים לתרכיבים. מבדקים הנעשים כעת בתאילנד וצפויים להסתיים השנה הם הניסויים רחבי ההיקף היחידים שנעשים כיום בבני אדם לשם בחינת תרכיבים, ולא צפויים מבדקים חדשים בעתיד הקרוב. ניסוי בין-לאומי גדול של תרכיב המבוסס על פלסמיד דנ"א שפותח במכונים האמריקנים לבריאות (NIH) היה אמור להתחיל בסתיו. אך ביולי 2008 ביטל אנתוני ס' פוסי, מנהל המכון האמריקני לאלרגיה ולמחלות מידבקות, את המבדקים בטענה שהעדויות אינן תומכות בעריכת ניסוי רחב היקף כזה.

בו בזמן הכריז פוסי שמשרדו יפנה את המשאבים שיועדו לחקר תרכיבים לערוץ של מחקר בסיסי שיענה על שאלות יסודיות לגבי HIV והתנהגותו בגוף. מחקר כזה יוכל לגלות גישות חדשות לנטרול הנגיף. לדבריו, כדי לפתח את הדור הבא של תרכיבים משופרים על המדענים להתמודד עם כמה נושאים חשובים.

השונות של HIV היא עדיין מחסום גדול לפיתוח הגנה יעילה של נוגדנים או תאי T קטלניים בשלבי ההדבקה הראשוניים. עקב מוטציות ואירועי רקומבינציה בגופו של כל נשא, צפוי אדם שחוסן להיחשף לנגיף השונה ביותר מ-10% מהנגיף ששימש להכנת החיסון. לדוגמה, שינויים מצטברים באחד מן הגנים שעוברים מוטציות בקצב מהיר, כמו הגן env המקודד את הגליקופרוטאין של מעטפת הנגיף, חשובים לסיווג HIV לקבוצות שונות (המסומנות M, N ו-O) ולתת-קבוצות. ניתוח רצף חומצות האמינו של חלבון המעטפת מראה שהרצף יכול להשתנות כדי 35% בין תת-קבוצה אחת לאחרתָ. אפילו בתוך תת-קבוצה השונוּת של רצף חלבון המעטפת יכולה להגיע ל-20%.

רבים מן התרכיבים המתוכננים, המבוססים על תאי T קטלניים, אינם מסתמכים אפוא על שימוש בחלבון המעטפת כדי לעורר תגובה חיסונית. במקום זאת התרכיבים מתמקדים באזורים שמורים יותר של הנגיף, כמו חלבוני Pol ו-Gag. עם זאת יש להביא בחשבון שלשוֹנוּת קטנה יחסית בחלבונים אלו עשויה להיות השפעה חמורה על יעילות התרכיב. שינויים של חומצות אמינו יחידות בחלבון נגיפי יכולים לפגוע ביכולת של הנוגדנים או תאי T קטלניים שנוצרו עקב החיסון לזהות את הנגיף או אפילו לבטלה כליל. היעד החשוב ביותר בתחום התרכיבים נגד HIV היה ועודו לייצר נוגדנים מנטרלים רחבי טווח.

שאלה נוספת קשורה לתגובתם של תאי T קטלניים של המאכסן נגד נגיפים בזמן הדבקה טבעית: האם אנחנו רוצים לחקות או לחזק את כולם, או שעלינו להתמקד בסוגים מסוימים? תאי T קטלניים בוחרים חלקים שונים של HIV ומגיבים עליהם לפי רצף חומצות האמינו של חלבונים אלו, ויש אזורים נגיפיים המעוררים תגובות יותר מאחרים. כמו כן מתברר שלא כל התגובות של תאי T קטלניים שוות בעוצמתן, ומקצתן יעילות מהאחרות בריסון התרבות הנגיף. בדיקות מעבדה חדשות שפותחו לאחרונה צפויות לסייע בידינו לקבוע לראשונה אילו מן התגובות הרבות של תאי T קטלניים יכולות לרסן את התרבות נגיף ה-HIV במעבדה. אם יתברר שכמה מן התגובות הנדירות ביותר שנצפות בעת הדבקה טבעית הן דווקא היעילות ביותר בריסון הנגיף, הרי הגישה המוצלחת ביותר לפיתוח תרכיב תהיה לחזק תגובות אלו על ידי כוונון תגובות תאי T ספציפיות ל-HIV.

באופן דומה, אם נבין כיצד פרטים-נשאים יוצאי דופן המכונים "בקרי עילית" מסוגלים לדכא התרבות של HIV או של SIV באופן טבעי, נוכל לשפר את תכנון התרכיבים. אנשים וקופים מעטים מצליחים להשיג בקרה ספונטנית של התרבות הנגיף בגופם לאחר ההדבקה, בדיוק כפי שאמור לפעול תרכיב יעיל המעודד פעילות של תאי T קטלניים. במקרים אלו דיכוי התרבות הנגיף מתרחש לאחר שוך שלב ההדבקה הראשוני, ולכן חקר שלב מעבר זה צפוי לספק רמזים על הדרך האפשרית לריסון הנגיף. אנו כבר יודעים כי בגופם של כמה מן הנשאים הללו יש שינויים גנטיים המגדילים את מספר תאי מערכת החיסון או מגבירים את פעילותם, או לחלופין שינויים המפחיתים את יכולתו של הנגיף להיקשר לקולטני CCR5 על גבי התאים. בימים אלו עוסקים החוקרים בכינוס קבוצה גדולה של "בקרי עילית" אנושיים לצורכי מחקרים גנטיים, אימונולוגיים וּוירולוגיים נרחבים. סביר להניח שמחקרים אלו יניבו רמזים חשובים באשר ליכולתם של אנשים אלו לדכא את התרבות הנגיף. תגליות אלו יספקו רעיונות חדשים לפיתוח תרכיבים, ויהיה אפשר לבחון אותם באמצעות ניסויים בקופים.

מחקרים נוספים על תגובתם של קופים לתרכיבי SIV חיים ומוחלשים יהיו אף הם בעלי ערך משום שתרכיבים רבי-עוצמה אלו מאפשרים לקופים להדוף במשך פרקי זמן ניכרים נגיפים אלימים במיוחד, אפילו כאלה השונים במידה ניכרת מזן התרכיב. אף ששיקולים בטיחותיים לעולם לא יאפשרו שימוש בנגיף המוחלש בבני אדם, נוכל לגלות תובנות חדשות אם נבין מדוע הוא כה יעיל.

לבסוף, אסטרטגיה חדשה שאנו נוקטים בעבודתנו תעזור למדענים לגלות גישה חדשה ליצירת תרכיב נגד HIV. לראשונה מתאגדות קבוצות חוקרים כדי לענות על שאלות המפתח, ואת שיתופי הפעולה האלה מממנים קרן ביל ומלינדה גייטס, היוזמה הבין-לאומית לפיתוח תרכיב ל-HIV והמכונים האמריקנים לבריאות (NIH). לשיתופי פעולה אלו סיכוי רב מבעבר למצוא רמזים יקרי ערך שיקלו את פיתוח התרכיב נגד HIV.

מפתחי התרכיב נגד HIV רחוקים מלהרים ידיים ומתכוננים למאבק מחודש. בימיה של מרגרט הקלר לא יכולנו לנחש באיזו עקשנות יקרא הנגיף הזה תיגר על שיטות החיסון המסורתיות. אבל גם אנחנו עקשנים, ובמרוצת הימים ימצא המדע דרך להתגונן מפני HIV.

מושגי מפתח

עד כה הביס נגיף האיידס, HIV, את כל המדענים המנסים לפתח תרכיב חיסון משום שהנגיף מתחמק ממערכת החיסון וחותר תחתיה.

אם אי אפשר למנוע הדבקה באיידס, המטרה השנייה במעלה של מפתחי התרכיבים היא לצמצם את התפשטות הנגיף ולהפחית את חומרת המחלה שהוא גורם.

חוקרים כבר חוזרים לשלב המדע הבסיסי כדי למצוא רמזים חדשים, והם רחוקים מלהרים ידיים.

הקומנדו המשתכפל

כדי לפתח תרכיבים וטיפולים חדשים נגד HIV יש להכיר את מחזור החיים של הנגיף. הנגיף פולש לתאים פונדקאים ומשתלט על מנגנוני התא כדי לייצר עותקים נוספים שלו עצמו. ראשית, חלבון על פני הנגיף המכונה "מעטפת" חייב להיקשר לחלבוני CD4 ו-CCR5 על פני התא (1). כשהנגיף מתאחה עם התא, הוא מרוקן את תוכנו לציטופלסמה (2). אחרי כן מעתיק אנזים נגיפי, רוורס-טרנסקריפטאז, את גנום הרנ"א של הנגיף לדנ"א דו-גדילי (3). בשלב זה מתרחשות לעתים קרובות טעויות היוצרות שוֹנוּת בין עותקי הנגיף. אנזים נגיפי נוסף, אינטגראז, מחדיר את עותק הדנ"א אל תוך הדנ"א של התא הפונדקאי (4). המנגנונים התאיים משעתקים את הגנים הנגיפיים בחזרה לרנ"א (ובכלל זה רנ"א שיכול לשמש תבנית לייצור חלבונים), והרנ"א נודד אל הציטופלסמה, שם ריבוזומים מייצרים את החלבונים המקודדים בו (5). רנ"א וחלבונים נגיפיים נעים לעבר קרום התא, ובו הם נאספים לחלקיק נגיפי המנץ מן התא (6). בעותק החדש של נגיף ה-HIV משנה אנזים מסוג פרוטאז את השרשרות החלבוניות של הנגיף, ומאפשר לחלקיקים, או ל"ויריונים", להבשיל לכדי צורה המסוגלת להדביק תא חדש (7).

תגובה חיסונית מוקדמת

תרכיב אידאלי אמור להפעיל את מערכת החיסון של הגוף כדי למנוע מ-HIV להדביק תאים. פתרון טוב פחות יאפשר הדבקה אך ימנע מן הנגיף להתרבות בקצב מהיר בשלבי ההדבקה הראשוניים והקריטיים. לצורך השגת מטרות אלו מסתמכים התרכיבים בדרך כלל על המרצת חלק מן התגובות החיסוניות המתעוררות על ידי הדבקה טבעית כדי ליצור "זיכרון" של הנגיף. אך קצב המוטציות האדיר של HIV מסכל לעתים קרובות גישה זו, משום שטווח הזיכרון החיסוני אינו רחב דיו. כדי לפתח תרכיב יעיל יש צורך בייצור נוגדנים ותאי T קטלניים המסוגלים לזהות חלקיקי HIV השונים כדי 20% מן הגרסה ששימשה להכנת התרכיב.

כמה שעות לאחר החדירה לגוף מדביק הנגיף HIV תאי T הנושאים את הקולטן CD4, ומתחיל להשתכפל במהירות. "תאים מציגי אנטיגן" (APCs) התרים אחר פולשים זרים בולעים תאים שנדבקו כשהם נתקלים בהם.

לאחר כמה ימים מציגים תאי APCs מקטעים קטנים של הווירוס על גבי מולקולות השייכות למערכת התאמת הרקמות ((MHC. המקטעים מוצגים לתאי T מסייעים מסוג CD4 שלא נדבקו ולתאי T קטלניים. בתגובה משחררים תאי T מסייעים אותות כימיים המפעילים תאי B ותאי T קטלניים, ואלו מתחילים להתרבות. חלק מתאי ה"זיכרון" הללו מסוג B ו-T נשארים במערכת החיסון כדי להגיב להידבקויות עתידיות.

בתוך כמה שבועות תרים תאי T קטלניים אחר תאים שנדבקו ומציגים אנטיגנים נגיפיים על קרום התא כדי להשמיד אותם, ואילו הנוגדנים מונעים מהנגיף להדביק תאים חדשים.

יעדי התרכיב

כדי לגרום לייצור תאי B ותאי T המסוגלים להגיב ל-HIV, תרכיבים מנסים לדַמות הדבקת תאי המאכסן על ידי HIV.

רוב התרכיבים המפותחים כעת אורזים גנים של HIV בתוך נגיף או חיידק חיים ובלתי מזיקים או בתוך טבעת דנ"א המכונה פלסמיד, שיכולה להיכנס אל תאי המאכסן. כשהתאים מייצרים את החלבונים הנגיפיים המקודדים על ידי הגנים ומציגים אותם, מערכת החיסון מזהה אותם כתאים שנדבקו.

תכנית חלופית לתרכיב

שינוי מהלך ההדבקה

בדרך כלל ב-21 הימים הראשונים לאחר ההדבקה מחסל HIV תאי T מסייעים רבים, שאמורים לתאם את התגובה החיסונית. אוכלוסיית תאים זו לעולם אינה מתאוששת לגמרי מהמתקפה. כל תרכיב שאינו מסוגל למנוע הדבקה צריך להתמקד בשמירה על רמות נמוכות של הנגיף בגוף מן השלבים הראשוניים. הצלת תאי T מסייעים עשויה למנוע את הירידה החדה ביעילות הכללית של מערכת החיסון, המביאה בסופו של דבר לידי איידס, אותו שלב סופי, מרובה תסמינים, של ההידבקות ב-HIV.

רמזים חיוניים

קופי מקוק רזוס משמשים מודל יקר ערך לחוקרי איידס, משום שהם רגישים לנגיף SIV, הדומה מאוד ל-HIV.

תרכיבים שהוכנו בעזרת גרסאות מוחלשות של SIV הגנו לחלוטין על הקופים במשך שנים מפני הידבקות ב-SIV. למרבה הצער, בסופו של דבר הזן המוחלש מתקן את עצמו והקופים חולים באיידס שנגרם מן התרכיב.

אם נבין מדוע התרכיב מגן על הקופים זמן כה ממושך, נוכל לגלות אילו תגובות חיסוניות יש לעורר כדי לפתח תרכיב יעיל.

ציר הזמן של התרכיבים

1984

ב-23 באפריל הכריזו מרגרט הקלר, שרת הבריאות האמריקנית, ורוברט גָלו, ראש המחלקה לביולוגיה תאית של גידולים במכון האמריקני לסרטן, על גילוי הנגיף הגורם לאיידס במסיבת עיתונאים. בעקבות גילוי הגורם המידבק אמרה הקלר שתרכיב נגד HIV יהיה מוכן לניסויים קליניים בתוך כשנתיים.

חלקיקי HIV חדשים מנצים מפני השטח של תא T מסייע שנדבק

1999

תרכיב AIDSVAX של VaxGen היה הראשון להגיע לשלב III של המבדקים הקליניים. בשנת 2003, לאחר ניסויים בארצות הברית, בקנדה, בהולנד, בפורטו ריקו ובתאילנד, הוכרז כי AIDSVAX, שתוכנן לעורר יצירת נוגדנים למעטפת החיצונית של HIV, הוא כישלון. התרכיב לא סיפק הגנה טובה יותר נגד הדבקה לעומת חיסון דמה (פלצבו).

2003

ארצות הברית ותאילנד החלו בניסוי רחב היקף של תרכיב שתוכנן לעורר תגובת תאי T לחלבון המעטפת על ידי הפעלה ראשונית של מערכת החיסון בעזרת נגיף אבעבועות הכנריות. מדענים רבים השמיעו את קולם נגד הניסוי כבר בתחילתו משום שבמחקרים קטני היקף נראו תגובות חלשות לתרכיב. תוצאות סופיות צפויות ב-2009.

2004

תקוות גדולות יותר ליוו את מבדקי STEP של חברת מרק, שבדקו תרכיב שבו שולבו שלושה גנים של HIV בתוך נגיף Ad5 הגורם להצטננות. גם תרכיב זה תוכנן לעורר הגנה של תאי T, והוא גרם לתגובה חיסונית חזקה אצל מקבלי התרכיב. למרות זאת המבדקים הופסקו ב-2007, כשמעקב אחר המתנדבים הראה שמחוסנים נדבקו ב-HIV יותר ממקבלי הפלצבו. הסיבות לכישלון התרכיב עדיין נבדקות.

2008

מבדקים בין-לאומיים של תרכיב שהחדיר גנים של HIV הארוזים בתוך דנ"א חשוף ואחרי כן ב-Ad5, שהיו אמורים להתחיל בספטמבר, בוטלו ביולי על ידי מנהל NIAID, אנטוני ס' פוסי. במבדקים אלו, שכונו PAVE 100, היו אמורים להיבדק 2,400 גברים. במבדקים מצומצמים יותר נמצא שהתגובות החיסוניות לאחר מתן התרכיב לא היו שונות במידה ניכרת מן התגובות החיסוניות שנצפו לאחר מתן התרכיב של מרק, ופוסי הכריז שהיקף המבדקים המתוכננים אינו מוצדק.

המחבר

דייוויד ו' ווֹטקינס (Watkins) חוקר את הביולוגיה של מערכת החיסון באוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון, ובה הוא גם מנהל מעבדה לאבחון מולקולרי בשביל בית החולים האוניברסיטאי ומרפאותיו. הוא התמחה ב-HIV ובחקר מחלת האיידס, זכה במענק על שם אליזבת גלייזר, וכיהן בתת-ועדה של המכונים האמריקנים לבריאות (NIH) לחקר תרכיבי חיסון נגד איידס. במעבדתו בוויסקונסין הוא פיתח תכנית לחקר SIV, נגיף האיידס של קופים, בתקווה להיטיב להבין את התגובה החיסונית של בני אדם ל-HIV וכיצד לפתח תרכיב יעיל.

ועוד בנושא

HIV Pathogenesis: The First Cut Is the Deepest. Louis J. Picker and David I. Watkins in Nature Immunology, Vol. 6, No. 5, pages 430-432; May 2005.

Basic HIV Vaccine Development. David I. Watkins in Topics in HIV Medicine, Vol. 16, No. 1, pages 7-8; March/April 2008.

HIV Vaccine Research: The Way Forward. Anthony S. Fauci et al. in Science, Vol. 321, pages 530-532; July 25, 2008.

Reflecting on a Quarter Century of HIV Research. Andrew E. Armitage, Andrew J. McMichael and Hal Drakesmith in Nature Immunology, Vol. 9, No. 8, pages 823-826; August 2008.