פרס נובל לכימיה לשנת 2021 הוענק לשני חוקרים: בנימין ליסט (Benjamin List) ודיויד מק’מילן (David W.C. MacMillan) על “הפיתוח של אורגנו-קטליזה אסימטרית”. (הידיעה תתעדכן)
פרס נובל לכימיה לשנת 2021
פרס נובל לכימיה לשנת 2021 הוענק לשני חוקרים: בנימין ליסט (Benjamin List) ודיויד מק’מילן (David W.C. MacMillan) על “הפיתוח של אורגנו-קטליזה אסימטרית”.
שני חתני פרס הנובל לשנה זו פיתחו כלי חדש וגאוני לשם בניית מולקולות: קטליזה אורגנית. התחום מתייחס למחקר באשר לתרופות חדשות ולכימיה ירוקה. במשך זמן רב חוקרים האמינו כי קיימים רק שני סוגים של זרזים: מתכות ואנזימים. ללא תלות אחד בשני, שני חתני הפרס לשנה זו פיתחו סוג שלישי – קטליזה אורגנית אסימטרית – המבוססת על מולקולות אורגניות קטנות.
בנימין ליסט (Benjamin List) תהה האם באמת יש צורך באנזים שלם על מנת לקבל קטליזה. הו בחן האם חומצת אמינו הנקראת פרולין תוכל לזרז תגובה כימית. היא אכן הצליחה לבצע זאת.
דיויד מק’מילן (David W.C. MacMillan) עבד עם זרזים מתכתיים שהתפרקו בקלות על ידי לחות. הוא תהה האם הוא יוכל לפתח סוג יציב יותר של זרז באמצעות מולקולות אורגניות פשוטות. אחת מהן הוכחה כזרז אסימטרי מעולה.
התגלית – אורגנו-קטליזה אסימטרית – עליה ניתן פרס הנובל בכימיה לשנת 2021, קידמה את הסינתזה האורגנית לרמה חדשה לחלוטין. היא לא רק הפכה את הכימיה לירוקה יותר, אלא שהיא הפכה סינתזה של מולקולות אסימטריות לפשוטה ויתר. למשל, שתי המולקולות האסימטריות לימונן (אננטיומר R ואננטיומר S) הן בעלות ריח מעט שונה: אחת בריח לימון והשנייה בטעם תפוז. הסינתזה שלהן בעזרת זרז אורגנו מתכתי אסימטרי הפכה לפשוטה יותר כיום.
הכלים שפיתחו שני חתני הפרס חוללו מהפכה בבנייה של מולקולות
כימאים יכולים ליצור מולקולות חדשות על ידי חיבור יחדיו של אבני בניין כימיות קטנות, אולם שליטה בחומרים בלתי נראים כך שיקשרו באופן הנדרש לנו היא משימה מאתגרת וקשה. בנימין ליסט (Benjamin List) ודיויד מק’מילן (David W.C. MacMillan) זכו בפרס הנובל לכימיה לשנת 2021 בזכות הפיתוח שלהם של כלי חדש וגאוני לבניית מולקולות: אורגנו-קטליזה. התחום מתייחס למחקר באשר לתרופות חדשות ולכימיה ירוקה.
תעשיות ותחומי מחקר רבים תלויים ביכולתם של הכימאים לבנות מולקולות חדשות ותפקודיות. אלו יכולים לכלול הכל, החל מחומרים הלוכדים את קרני השמש בתאים סולאריים או אחסון אנרגיה בסוללות, ועד מולקולות המסוגלות ליצור נעלי ריצה קלי-משקל או כאלו המעכבות את ההתקדמות של מחלה בגוף האדם.
אולם, אם נשווה בין היכולת של הטבע לבנות יצירות כימיות לבין יכולת האדם, הרי שהיינו כולנו בעידן האבן. האבולוציה יצרה כלים ייעודיים במיוחד, אנזימים, עבור הבנייה של המערכות המולקולאריות המורכבות המספקות לחיים את המבנים, הצבעים והתפקודים שלהם. בתחילה, כאשר כימאים בודדו את יצירות המופת הכימיות הללו, הם פשוט התפעמו מהן.
כלים חדשים עבור כימיה עדינה יותר
כל כלי חדש שהכימאים הוסיפו לארגז הכלים שלהם הגביר את הדיוק של היצירות המולקולאריות שלהם. באיטיות אך בבטחה, כימאים התקדמו מסיתות באבן למשהו הדומה יותר לאומנות עדינה. התקדמות זו סיפקה תועלת כבירה לאנושות ועל חלק מהכלים הללו זכו מפתחיהם בפרס הנובל לכימיה.
מולקולות רבות קיימות בשתי גרסאות, כאשר אחת היא תמונת המראה של השנייה. לעיתים קרובות לשתי הגרסאות הללו יש השפעה שונה לחלוטין על הגוף שלנו. לדוגמה, אחת מהגרסאות של מולקולת הלימונן (limonene) היא בעלת ניחוח של לימון, בעוד שגרסת המראה שלה היא בעלת ניחוח של תפוז.
התגלית שעליה זכו בפרס הנובל לכימיה לשנת 2021 קידמה את הבנייה המולקולארית לרמה חדשה לחלוטין. הפיתוח הזה לא רק הפך את הכימיה ל’ירוקה’ (ידידותית לסביבה) יותר, אלא שהוא הפך את הדרך ליצור מולקולות אסימטריות לפשוטה יותר. במהלך סינתזה של חומרים כימיים לעיתים קורה מצב שבו יכולות להיווצר שתי מולקולות, שבדיוק כמו הידיים שלנו, הן תמונת מראה אחת של השנייה. לרוב, הכימאים מעוניינים רק באחת משתי גרסאות אלו, במיוחד כאשר מייצרים תרופות, אולם עד מועד התגליות היה זה קשה למצוא שיטות יעילות לשם כך. הרעיון שפותח על ידי בנימין ליסט ודיויד מק’מילן, אורגנו-קטליזה אסימטרית, היא גם פשוטה וגם גאונית.
זרזים מאיצים תגובות כימיות
במאה התשע-עשרה, כאשר כימאים החלו לבחון את הדרכים שבהן חומרים שונים מגיבים אחד עם השני, הם מצאו תגליות מוזרות במיוחד. למשל, אם הם ערבבו בתוך אביק כסף עם מי-חמצן (H2O2), הם שמו לב כי מי החמצן מתפרקים ליצירת מים (H2O) וחמצן מולקולארי (O2). אולם הכסף, שיזם את התגובה, לא נראה כמושפע ממנה כלל וכלל. באופן דומה, חומר שנלקח מתוך גרעינים מונבטים הצליח לפרק עמילן (רב-סוכר) לכדי מולקולות גלוקוזה (חד-סוכר).
בשנת 1835, הכימאי השוודי יאקוב ברצליוס החל להבחין בדפוס קבוע בתחום זה. באחד ממאמריו הוא כתב: “על כוח המסוגל ליצור פעילות כימית”. הוא פירט מספר דוגמאות שבהן עצם הנוכחות של חומר יזמה תגובה כימית, תוך שהוא מציין כי התופעה הזו נראית כהרבה יותר נפוצה ממה שהיה מקובל בעבר. הוא סבר כי לחומר כזה יש כח קטליטי וקרא לתופעה עצמה קטליזה.
זרזים יוצרים פלסטיק, בושם ומזון מתובל
עידן ועידנים עברו מאז זמנו של ברצליוס. הכימאים גילו מאז קשת רחבה של זרזים המסוגלים לפרק מולקולות או לחבר אותן יחדיו. בזכותם אנו מסוגלים כיום ליצור את אלפי החומרים השונים בהם אנו משתמשים בחיי היומיום שלנו, כדוגמת תרופות, פלסטיק, בשמים וחומרי תיבול. מעריכים שכשלושים וחמישה אחוזים מהתל”ג העולמי בדרך זו או אחרת , קשורים לזרזים כימיים.
בעיקרון, כל הזרזים שהתגלו לפני שנת 2000 שייכים לאחת משתי קבוצות: הם היו מתכות או אנזימים. מתכות הן בדרך כלל זרזים מעולים כי יש להן את היכולת המיוחדת לצבור באופן זמני אלקטרונים או להעביר אותם למולקולות אחרות במהלך תגובה כימית. תופעה זו עוזרת להחליש את הקשרים הכימיים שבין האטומים במולקולה, כך שקשרים שאחרת היו הדוקים ניתנים כעת לפרוק, תוך יצירת קשרים חדשים במקומם.
אולם, אחת מהבעיות הנפוצות עם חלק מהזרזים המתכתיים היא שהם רגישים מאוד לחמצן ולמים, כך ששימוש בהם דורש סביבה נעדרת חמצן ולחות. בנוסף, זרזים מתכתיים רבים מבוססים על מתכות כבדות שהן חומרים מסוכנים לאדם ולסביבה.
הזרזים של החיים פועלים בדיוק מדהים
הסוג השני של זרזים מורכב מחלבונים הידועים בתור אנזימים. לכל היצורים החיים יש אלפי אנזימים שונים המניעים את התגובות הכימיות הנדרשות לחיים. אנזימים רבים מומחים בקטליזה אסימטרית, ובעיקרון, יוצרים תמיד רק אחת משתי הגרסאות האפשריות של תמונות המראה. בנוסף, הם עובדים במקביל – כאשר אנזים אחד מסיים את פעילותו בתגובה מסוימת, אנזים אחר מתחיל את פעילותו שלו. באופן כזה, הם מסוגלים לסייע בסינתזה של מולקולות מורכבות ברמת דיוק מדהימה, מולקולות כגון כולסטרול, כלורופיל או הרעלן המוכר בשם סטריכנין, שהוא אחת המולקולות המורכבות ביותר הידועות לעולם המדע.
מאחר ואנזימים הם זרזים כה יעילים, חוקרים בשנות התשעים של המאה הקודמת ניסו לפתח אנזימים חדשים על מנת להאיץ את התגובות הכימיות החשובות לאנושות. אחת מקבוצות המחקר שעבדו בתחום זה הייתה קבוצה בראשותו של קרלוס בארבאס (Carlos F. Barbas III) במכון המחקר סקריפס בדרום קליפורניה. בנימין ליסט היה בזמנו סטודנט לתואר שלישי בקבוצת המחקר של בארבאס כאשר הרעיון הגאוני שלו, שהוביל לאחת מהתגליות שמאחורי פרס הנובל לכימיה בשנה זו, נולד שם.
בנימין ליסט חושב מחוץ לקופסה
בנימין ליסט עבד עם נוגדנים קטליטיים. באופן רגיל, נוגדנים נקשרים לנגיפים או לחיידקים זרים בגוף שלנו, אולם החוקרים של סקריפס עיצבו אותם מחדש כך שהם יוכלו להניע תגובות כימיות במקום זאת.
במהלך עבודתו עם נוגדנים קטליטיים, בנימין ליסט התחיל לתהות כיצד אנזימים באמת עובדים. אלו בדרך כלל מולקולות גדולות המורכבות ממאות חומצות אמינו. בנוסף לחומצות אמינו אלו, לאנזימים רבים יש גם מתכות המסייעות להניע תהליכים כימיים. אולם – וזוהי ליבת העניין – אנזימים רבים מזרזים תגובות כימיות מבלי הסיוע של מתכות. במקום זאת, התגובות מונעות על ידי חומצת אמינו אחת או יותר בתוך האנזים. שאלתו הייחודית של בנימין ליסט הייתה: האם חומצות אמינו צריכות להיות חלק מאנזים על מנת לזרז תגובה כימית? או האם יכולה חומצת אמינו אחת בלבד, או מולקולות פשוטות דומות אחרות, לבצע את אותה עבודה?
תוצאה פורצת דרך
ליסט ידע מתוך מחקר שנערך עוד בשנות השבעים כי חומצת אמינו בשם פרולין שימשה בתור זרז – אולם ממצא זה היה לפני למעלה 25 שנים. לבטח, שאם פרולין אכן שימשה בתור זרז יעיל, מישהו כבר היה ממשיך לחקור זאת, הלא כן?
זמן מה שבנימין ליסט סבר פחות או יותר; הוא העריך כי הסיבה לכך שאף אחד לא המשיך לחקור את התופעה הזו הייתה שהקטליזה לא פעלה כראוי. ללא כל ציפיה ממשית, הוא החל לבדוק האם פרולין יכולה לזרז תגובת אלדול, במהלכה אטומי פחמן משתי מולקולות שונות נקשרים יחדיו. זה היה ניסיון פשוט שבאופן מפתיע פעל כהלכה מיד.
- אנזימים מורכבים ממאות חומצות אמינו, אולם בדרך כלל רק חלק קטן מהן קשורים לתגובה הכימית. בנימין ליסט החל לתהות האם אכן יש צורך באנזים במלואו על מנת להשיג את הפעילות הקטליטית.
- בנימין ליסט תהה האם חומצת אמינו בשם פרולין – על כל פשטותה – תוכל לזרז תגובה כימית. היא עבדה באופן מופלא. לפרולין יש אטום חנקן המסוגל לספק ולהתמודד עם אלקטרונים במהלך תגובות כימיות.
במסגרת הניסויים שלו בנימין ליסט לא רק שהדגים כי פרולין מהווה זרז יעיל, אלא שחומצת אמינו זו יכולה ליזום קטליזה אסימטרית. מתוך שתי תמונות המראה האפשריות, אחת מהן נוצרה בכמות מרובה יותר מהשנייה. בניגוד לחוקרים שבחנו בעבר את הפרולין בתור זרז, בנימין ליסט הבין את היכולת האדירה שיכולה להיות לחומצה זו. בהשוואה למתכות ולאנזימים, פרולין היא כלי חלומי עבור כימאים. זהו חומר פשוט מאוד, זול וידידותי לסביבה. כאשר הוא פרסם את התגלית שלו בשנת 2000, ליסט תיאר קטליזה אסימטרית בעזרת מולקולות אורגניות בתור רעיון חדש האוצר בתוכו הזדמנויות רבות: “התכנון והניפוי של זרזים אלו הוא אחד מהמטרות העתידיות שלנו”. אולם, הוא לא היה יחיד בתחום זה. במעבדתו הצפונית יותר בקליפורניה, דיויד מק’מילן עבד גם הוא למטרה זו.
דיויד מק’מילן זונח לאנחות את המתכות הרגישות
שנתיים קודם לכן, דיויד מק’מילן עבר מאוניברסיט הרווארד לברקלי. בהווארד הוא עבד על שיפור קטליזה אסימטרית בעזרת מתכות. היה זה תחום שמשך תשומת לב רבה מחוקרים, אולם דיויד מק’מילן שם לב שהזרזים שאכן פותחו כמעט ולא שימשו בתעשייה. הוא הגיע למסקנה כי המתכות הרגישות היו פשוט מורכבות ויקרות מדי לשימוש. השגת תנאים ללא חמצן וללא לחות הנדרשים עבור מספר זרזים מתכתיים היא די פשוטה במעבדה, אולם ביצוע תהליכים תעשייתיים בתנאים כאלו הוא די מורכב. המסקנה שלו הייתה שאם הכלים הכימיים שהוא פיתח יהיו יעילים, היה עליו לחשוב מחדש. כך, שכאשר הוא עבר לברקלי הוא עזב מאחור את המתכות.
ואז הוא פיתח סוג פשוט יותר של זרז
במקום זאת, דיויד מק’מילן התחיל לתכנן מולקולות אורגניות פשוטות אשר – בדיוק כמו מתכות – תוכלנה לספק או לקבל באופן זמני אלקטרונים. בשלב זה, הוא נדרש להגדיר מהן מולקולות אורגניות – בקצרה, אלו המולקולות שיוצרות את כל היצורים החיים. הן כוללות שלד קבוע של אטומי פחמן שאליו מחוברות קבוצות כימיות פעילות שלרוב מכילות אטומי חמצן, חנקן, גופרית או זרחן.
מולקולות אורגניות, לפיכך, מורכבות מיסודות פשוטים ונפוצים, אולם, כתלות באופן חיבורם, הן יכולות להיות בעלות תכונות מורכבות. הידע של דיויד מק’מילן באשר לכימיה הוביל אותו למסקנה כי כדי שמולקולה אורגנית תוכל לזרז תגובה נדרשת, הרי שהיא צריכה להיות מוסגלת ליצור יון אימיניום. יון זה כולל בתוכו אטום חנקן שלו זיקה אינהרנטית לאלקטרונים.
הוא בחר מספר מולקולות אורגניות עם התכונות הנדרשות, ואז הוא בחן את היכולת שלהן לזרז תגובת דילס-אלדר שבה משתמשים כימאים על מנת ליצור טבעות של אטומי פחמן. כפי שהוא קיווה והאמין, התגובות פעלו באופן מדהים. חלק מהמולקולות האורגניות פעלו מצוין גם בתור זרזים אסימטריים. מתוך שתי תמונות המראה, אחת מהן הרכיבה יותר מתשעים אחוזים מהתוצר הסופי.
דיויד מק’מילן טובע את המונח קטליזה אורגנית (organocatalysis)
כאשר דיויד מק’מילן היה מוכן לפרסם את הממצאים שלו, הוא הבין שסוג הקטליזה שהוא גילה זה עתה צריך שם. העובדה הייתה כי חוקרים אכן הצליחו בעבר לזרז תגובות כימיות בעזרת מולקולות אורגניות קטנות, אולם אלו היו דוגמאות בודדות, ואף אחד מהחוקרים לא הבין כי זוהי שיטה כללית. דיויד מק’מילן רצה למצוא מונח שיוכל לתאר את השיטה באופן כזה שחוקרים אחרים יבינו שעדיין יש הרבה זרזים שניתן למצוא. הבחירה שלו הייתה קטליזה אורגנית. בינואר 2000, ממש לפני פרסום תגליתו של בנימין ליסט, דיויד מק’מילן הגיש את המאמר שלו לפרסום בכתב עת מדעי. המבוא היה: “בזאת, אנו מציגים אסטרטגיה חדשה לקטליזה אורגנית שאנו מצפים שתהיה מתאימה לקשת של המרות אסימטריות”.
השימוש בקטליזה אורגנית שיגשג ופרח
ללא קשר ביניהם, בנימין ליסט ודיוויד מק’מילן גילו רעיון חדש לגמרי עבור קטליזה. מאז שנת 2000, ההתפתחויות בתחום זה ממש דומות להתפתחויות שהיו בעידן הבהלה לזהב, כאשר שני חוקרים אלו היו בראש החץ. הם תיכננו שפע של זרזים אורגניים זולים ויציבים שבהם ניתן היה להשתמש לשם הזרוז של מגוון אדיר של תגובות כימיות.
לא רק שזרזים אורגניים מורכבים לרוב ממולקולות פשוטות, במספר מקרים – בדיוק כמו האנזימים של הטבע – הם יכולים לפעול ממש כמו במסוע תעשייתי. בעבר, במסגרת תהליכי ייצור כימיים, נדרש לבודד ולטהר כל אחד מתוצרי הביניים על מנת להימנע מקבלתם של תוצרי לוואי רבים. הגבלות אלו גרמו להפחתה בניצולת של התהליכים הכימיים הללו.
זרזים אורגניים הם הרבה יותר סלחניים, מאחר וניתן לבצע בעזרתם מספר שלבי תגובות ברצף. זוהי תגובת מפל שמפחיתה באופן משמעותי את כמות הפסולת בייצור כימי.
הסינתזה כיום של סטירכנין יעילה פי 7000 מבעבר
דוגמה אחת לאופן שבו קטליזה אורגנית הובילה לבנייה מולקולארית יעילה יותר היא הסינתזה של מולקולת הסטריכנין, המופיעה בטבע ובעלת מבנה מורכב ביותר. עבור כימאים מולקולה זו דומה לקוביה הונגרית: אתגר שאתה רוצה לפתור במספר הצעדים הנמוך ביותר. כאשר סטריכנין סונתזה לראשונה בשנת 1952, היא הופקה על ידי 29 תגובות כימיות שונות, ורק 0.0009 אחוזים מחומר המוצא הפכו בסופו של דבר לתוצר הרצוי. השאר היה פסולת. בשנת 2011, חוקרים הצליחו להשתמש בקטליזה אורגנית ובתגובת מפל על מנת לייצר סטריכנין באחד עשר שלבים בלבד, כאשר תהליך הייצור היה יעיל יותר פי 7000.
קטליזה אורגנית חשובה במיוחד בתחום ייצור התרופות
לקטליזה אורגנית הייתה השפעה משמעותית על מחקר התרופות, שבמסגרתו נדרשת לרוב קטליזה אסימטרית. עד לרגע שבו יכלו הכימאים לבצע קטליזה אסימטרית, הרבה מהתרופות הכילו בתוכן את שתי צורות המבנה של החומר הפעיל; אחת מהן הייתה פעילה, בעוד שהשנייה עלולה הייתה להתגלות כאחראית לתופעות לוואי. דוגמה קטסטרופלית למקרה כזה הייתה שערוריית התלידומיד (thalidomide) בשנות השישים, במסגרתה אחת מהצורות של המולקולה גרמה לעיוותים רצינים באלפי עוברים מתפתחים.
בעזרת קטליזה אורגנית, חוקרים יכולים כיום לייצר כמויות גדולות של מולקולות אסימטריות בצורה די פשוטה. למשל, הם מסוגלים לסנתז חומרי ריפוי שאחרת ניתנים להשגה רק על ידי בידודם בכמויות זעירות בלבד מצמחים או אורגניזמים ימיים נדירים.
בחברות תרופות, השיטה משמשת גם להגברת הייצור של תרופות קיימות. דוגמאות לכך כוללות את התרופות פרוקסטין (paroxetine), המשמשת לטיפול בחרדה ודיכאון, והתרופה נוגדת הנגיפים אוסלטאמיביר (oseltamivir) המשמשת לטיפול בזיהומים נגיפיים נשימתיים.
רעיונות פשוטים הם הכי קשים לדימיון
אפשר לפרט אלפי דוגמאות לאופן שבו קטליזה אורגנית משמשת – אולם מדוע אף אחד לא גילה את הרעיון הפשוט, הירוק והזול הזה של קטליזה אסימטרית מוקדם יותר? לשאלה זו יש תשובות רבות. אחת היא שרעיונות פשוטים הם לרוב הכי קשים לדימיון. נקודת המבט שלנו מוסתרת על ידי תפיסות מוקדמות משמעותיות באשר לאופן שבו העולם צריך לפעול, כמו הרעיון שרק מתכות או אנזימים יכולים לזרז תגובות כימיות. בנימין ליסט ודיוויד מק’מילן הצליחו לראות מעבר לתפיסות מוקדמות אלו תוך מציאת פתרון גאוני לבעיה שבה נאבקו כימאים במשך עשורים. קטליזה אורגנית, כתוצאה מכך, מספקת – ממש עכשיו – את התועלת הגדולה ביותר למין האנושי.
עוד בנושא באתר הידען:
