נגיפים נגד סרטן / דאגלס ג’ מהוני, דייוויד פ’ שטוידל וגורדון לֵאירד

נגיפים שהונדסו לתקוף תאים ממאירים פועלים כתרופת קסם אצל כמה חולי סרטן. כעת צריך להתקדם הלאה.

ב-1904 חוותה אישה באיטליה שני אירועים שאיימו על חייה: אבחון של סרטן בצוואר הרחם ונשיכה של כלב. בגלל הנשיכה, הרופאים נתנו לה תרכיב חיסון נגד כלבת שלאחריו נעלם הגידול הענק כלא היה (“il tumore non esisteva più”) והאישה חיה ללא סרטן עד 1912. מיד אחר כך קיבלו כמה נשים אחרות שחלו בסרטן צוואר הרחם את התרכיב שהכיל נגיפי כלבת חיים ומוחלשים. ב-1910 דיווח ניקולַה דה פָצֶ’ה כי אצל כמה מן החולות התכווצו הגידולים, כנראה משום שהנגיף קטל בדרך כלשהי את תאי הסרטן. אבל אצל כולן חזרה המחלה כעבור זמן והן מתו.

אף על פי שהחולות מתו בסופו של דבר, נולד הרעיון של טיפול בסרטן באמצעות נגיפים שמסוגלים להרוג תאים ממאירים. השיטה מכונה כיום בשם “טיפול נגיפי אונקוליטי”, ולחוקרים היו כמה הצלחות בשימוש בה בחיות מעבדה. ואולם, במשך זמן רב התקבלו רק תגובות חלקיות והחלמות נדירות בניסויים קליניים בבני אדם, והתחום נשאר בשולי המחקר בסרטן. טיפול נגיפי בסרטן נתקל בעוד כמה משוכות: החוקרים לה הבינו את מנגנוני פעולתו ולא ידעו כיצד להשיג החלמה מלאה. התחום התעכב גם בשל מחסור בשיטות להנדסת זני נגיפים יעילים יותר וסירוב מצד הרופאים להדביק חולים במחוללי מחלה. רופאים העדיפו להשתמש ברעלים (כימותרפיה) במקום במיקרואורגניזמים, בעיקר משום שהבינו טוב יותר כיצד החומרים האלה פועלים.

כיום הסיפור שונה מאוד. בסוף המאה ה-20 החוקרים היטיבו להבין את הסרטן ואת אופן פעולת הנגיפים והם גם החלו לרכוש כלים משוכללים יותר לשינוי גנים. החל משנות ה-90 הם החלו לגלות פרטים על הדרך שבה מתקיפים הנגיפים תאי סרטן. חוקרים החלו גם לתכנן דרכים לערוך שינויים גנטיים בנגיפים כדי להגביר את מיומנותם בחיסול תאי סרטן ולמנוע תופעות לוואי לא רצויות.

עבודה זו מתחילה לשאת פירות עכשיו. נגיף אונקוליטי (קוטל סרטן) אושר ב-2005 ביפן לטיפול בסרטן הראש והצוואר, וקרוב לתריסר נגיפים מצויים כעת בשלבים שונים של בדיקות בבני אדם הלוקים במגוון רחב של סוגי סרטן. תוצאות טריות מניסויים בנגיפים שהגיעו לשלב מתקדם ביותר מעוררות בחוקרים תקווה שמנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) יאשר נגיף אחד או יותר לטיפול בסרטן בתוך כמה שנים.

ממצאים שהוצגו בכנס השנתי של האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית ב-2013 הראו שב-11% מן החולים שהשתתפו בניסוי רחב של טיפול נגיפִי במלנומה גרורתית מתקדמת (סרטן עור) הייתה “תגובה מלאה” אחרי הטיפול, כלומר לא נראה שום סימן לסרטן. התרופה המכונה T-VEC מכילה גרסה של הנגיף הרפס סימפלקס שעבר הנדסה גנטית כדי שיוכל להכות בסרטן מנה אחת אפיים: להרוס את תאי הסרטן במישרין ולייצר חלבון (GM-CSF) שמדרבן את מערכת החיסון לתקוף את הסרטן. שלא כמו תופעות הלוואי של טיפולים רבים בסרטן, תופעת הלוואי הגרועה ביותר שהנגיף גורם היא תסמינים דמויי שפעת: עייפות, צינה וחום. חברת אַמגֶן, שפיתחה את התרופה, פרסמה נתונים מקיפים על שיעור ההישרדות בנובמבר 2013 ובאביב 2014. חולים שנטלו T-VEC חיו ארבעה חודשים יותר מאלה שנטלו רק GM-CSF.

נתוני ההישרדות אמנם נראים מאכזבים, אבל החוקרים שואבים עידוד מכך שאחד מכל עשרה חולים הגיב תגובה מלאה. שיעור התגובה המלאה שהושג בשימוש ב- T-VECגבוה משיעור התגובה המלאה שהושג בניסויים של כל התרופות שאושרו לאחרונה לטיפול במלנומה גרורתית, ובהן תרופה הקרויה וֶמוּרָפֶניב, שאושרה לשימוש ב-2011 לאחר שמחקר שפורסם בכתב העת לרפואה של ניו אינגלנד קבע שכל סימני הסרטן נעלמו אצל פחות מאחוז אחד מן החולים שנטלו את התרופה.

מה שמעודד ביותר בעניין T-VEC הוא דוח מ-2009 שהראה שיותר מ-90% מן החולים שהגיבו על הטיפול חיו שלוש שנים לאחריו. אחת מהם הייתה סו בוהלין, אישה מניו ג’רסי שלא שיחק לה מזלה בטיפולים הרגילים במלנומה והסרטן המשיך להתפשט בגופה. בוהלין נרשמה לניסוי הקליני ב-T-VEC, ושלוש שנים לאחר הטיפול בתרופה, בהיותה בת 61, עדיין הייתה נקייה מסרטן. “אני אחת מבנות המזל”, היא אומרת. “זוהי תרופת קסם בשבילי.”

היעד הוא כמובן שסיפורה של בוהלין יהיה לשגרה, כלומר שהסרטן יעלם מגופם של יותר מ-11% מן המטופלים. ייתכן שכמה מן הנגיפים בניסויים הקליניים יוכלו לעשות זאת. בינתיים החוקרים, בהם שניים מאתנו (שטוידל ומהוני), ממשיכים לגלות דרכים להענקת טיפול נגיפי יעיל יותר ליותר אנשים.

מכונות ביולוגיות מתוכנתות

לנגיפים כמה מאפיינים שמתאימים לטיפול בסרטן, ומדענים מנסים לשפר אחדים מהם כדי להגביר את עוצמתם ואת בטיחותם. קודם כול, נגיפים מסוימים, אם בכוחות עצמם ואם לאחר מעט דרבון, ידביקו תאי סרטן ויתעלמו מתאים בריאים, או ישגשגו בתאי סרטן וישאירו תאים בריאים יחסית ללא פגע. בררנות זו חשובה כדי לצמצם תופעות לוואי שנגרמות בעיקר מנזק לרקמות בריאות.

מרגע שהנגיפים מצויים בתא סרטן הם יכולים להיות מכונות הרג בעלות עוצמה. שום נגיף אינו יכול להתרבות בכוחות עצמו, אבל אם הוא מוצא את התנאים המתאימים בתא, הוא יכול להשתלט על מנגנוני העתקת הגנים וייצור החלבונים של התא ולשכפל את עצמו. אם הכול מתנהל כשורה בטיפול בסרטן, נגיף יכול ליצור צבא משובט של נגיפים המגיחים מתאי סרטן שהודבקו, מחפשים תאי סרטן שכנים או אפילו רחוקים ומדביקים אותם. לעתים הנגיפים ממש “מפוצצים” את התא המודבק כשהם יוצאים ממנו, תהליך הידוע כהמסה (lysis), ומכאן השם טיפול נגיפי אונקוליטי. לעתים הנגיפים הורגים בחשאי: הם מתכנתים את התא בעדינות להתחיל תהליך של הרס עצמי, הידוע בשם התאבדות תאים או אַפּוֹפְּטוֹזה. למעשה, נגיפים מוחדרים לגוף כתרופה שהופכת תאים מודבקים לבתי חרושת המייצרים עוד ועוד תרופות בקצב רצחני ואז פושטים את הרגל.

יתרון נוסף בטיפול נגיפי הוא שמדובר במתקפה משולבת על הסרטן. תרופות רבות לסרטן מתערבות רק בהיבט אחד של תפקוד תא הסרטן, ותאים ממאירים מוצאים לרוב דרכים להתגבר על השפעותיהן. כמו כן סרטן הוא מערכת אקולוגית של תאים שאמנם כולם צאצאים של אותו תא אב קדמון מופרע אבל יש להם מגוון בעיות גנטיות ואחרות, ולכן תרופה הפועלת על כמה תאים עשויה שלא לפעול על תאים אחרים. משתי הסיבות האלה תאי סרטן מפתחים עמידות בפני טיפול ומאפשרים לסרטן לגדול מחדש ולהרוג את החולה. על כן הרופאים מתקיפים בדרך כלל תאי סרטן מכמה זוויות באמצעות יותר מסוג אחד של טיפול, ממש כפי שמטפלים כיום בחולי HIV. טיפול נגיפי כשלעצמו דומה לצירוף של טיפולים יותר מלטיפול יחיד משום שנגיפים משבשים תהליכים רבים בתא בבת אחת, ולכן פחות סביר שהתא יפַתח עמידות.

בנוסף על השמדה ישירה של תאי הגידול הנגיפים מעוררים גם מנגנונים ש”אורבים בצד” ויכולים להרוג תאי סרטן שעמידים בפני הדבקה, כמו המנגנון להתמוטטות כלי דם [ראו תיבה בעמוד הבא]. שלא כמו נגיפים קוטלי סרטן, המכוּוְננים לתקוף בעיקר תאי סרטן, כמה זנים מדביקים גם כלי דם של הגידול. ההדבקה המשנית מגייסת תאים ממערכת החיסון, והם גורמים נזק לצינורות הדם וחוסמים את זרימת הדם לגידול. זמן רב נראתה תגובה חיסונית זו מכשול עיקרי להצלחת הטיפול הנגיפי; ככלות הכול, באופן תיאורטי, התקפה נחושה ומידית של מערכת החיסון אמורה להעלים תאים מודבקים בנגיף לפני שלנגיפים תהיה הזדמנות להתרבות ולהגיע לתאים רבים. ואכן מחקרים מוקדמים התמקדו בעיכוב מערכת החיסון דווקא כדי לתת לנגיף די זמן להסתנן לגידול.

אבל מחקרים מאוחרים יותר הראו שתאי החיסון האלה מתכווננים מחדש ובמקום לתקוף את הנגיפים הם פונים לעבר הגידול עצמו, ופעמים רבות הם חיוניים להצלחת הטיפול. אף שאיננו יודעים את הפרטים המלאים על האופן שבו קורה שינוי המטרה הזה, אנחנו יודעים שתהליך ההדבקה וההרג של התאים יוצר שאריות תאיות המעודדות יצירה של ציטוקינים, מולקולות קטנות המעוררות את מערכת החיסון ומשפעלות את התאים הדנדריטיים שלה. תאים דנדריטיים סורקים בשִגרה את הגוף בחיפוש אחר גורמים זרים ומזעיקים את תאי T של מערכת החיסון כדי שיתארגנו לתגובה כנגד הפולש שהתגלה. נראה שהתאים הדנדריטיים רואים במרכיבי הגידול גורם זָר ומודיעים למערכת החיסון על הימצאותו של גידול מתפתח.

נוסף על כל היתרונות הצפויים האלה, אפשר לתכנת נגיפים להתנהג בדרך שנגיפים טבעיים אינם מתנהגים: אפשר למשל לערוך בהם שינוי גנטי, שיביא לידי צמצום יכולתם להתרבות בתאים בריאים והגברת השכפול הבררני שלהם בתאי סרטן. אפשר לשפר את גנום הנגיף כך שיעניק לנגיפים מאפיינים אחרים של לוחמה בסרטן, כמו היכולת של נגיף T-VEC להגביר את התקפת מערכת החיסון של הגוף כנגד גידול.

נגיפי-על

חוקרים מנצלים את כל הידע הזה כדי להגביר את השימוש בטיפול נגיפי בכמה דרכים, שמקצתן נבחנות כעת בניסויים קליניים. גישה אחת היא להנדס נגיפים להתביית על קולטנים המצויים בעיקר על תאי סרטן. קישור לקולטנים אלה עוזר לנגיפים לחדור לתאים. הנדוס זה יעזור להבטיח שהרבה יותר נגיפים יתקפו יותר תאי סרטן מאשר את קרוביהם הבריאים.

גישה אחרת, מתקדמת יותר, היא להגביר את נטיית הנגיפים להשתכפל בצורה מיטבית בתאי סרטן. מאחר שתאים ממאירים מתחלקים באופן קבוע ותמידי, הם מייצרים יותר חומרי גלם. נגיפים זקוקים גם הם לחומרי גלם אלה, ולכן הם יגדלו ויתרבו טוב יותר בתאים ממאירים. הבנת נטייה זו של הנגיפים הניעה את החוקרים להנדס נגיפים מגיבי-על לחומרי גלם שמצויים בכמות מופרזת בתאי גידול. לדוגמה, הם יכולים לערוך שינוי גנטי בנגיף כדי שלא יוכל לייצא תימידין (אבן בניין של דנ”א). ללא יכולת זו הנגיף חייב למצוא מקור חיצוני לאספקת תימידין, ובתאי סרטן יש שפע. תאים נורמליים אינם יכולים להציע די תימידין להתרבותו של הנגיף. גישה זו נבחנת עכשיו בשלבים מוקדמים ובשלבי ביניים של ניסויים קליניים.

קבוצתו של ג’ון בל במכון למחקר של בית חולים באוטווה (המקום שבו עשה שטוידל את עבודת הפוסט-דוקטורט שלו) וקבוצתו של גלן בַּרבֶּר באוניברסיטת מיאמי זיהו סיבה נוספת לשגשוג נגיפים בתאי סרטן: כשתאים עוברים שינויים גנטיים ואחרים הגורמים לממאירות, הם מאבדים, לעתים קרובות, את ההגנות כנגד התקפה של נגיפים או חיידקים, כמו היכולת לייצר אינטרפרון, מולקולה שפועלת נגד נגיפים. קבוצות מחקר אלה ואחרות ניצלו חולשה זו כדי לתכנן נגיפים, כמו גרסה מהונדסת של נגיף שגורם לשלפוחיות דלקתיות בפה (VSV), שאינם מסוגלים לגדול בשום תא חוץ מבתאי גידולים בעלי פגם במערכת ההגנה האנטי-נגיפית. אחד מנגיפי VSV אלה נבחן בחולים בסרטן הכבד.

אנחנו ורבים מעמיתינו סבורים שהרווח העיקרי טמון בהגברת יכולתם של הנגיפים לעורר תגובה חיסונית כנגד גידולים. בניסויים של T-VEC מצאו חוקרים שהנגיף אינו מגיע לכל תאי הגרורות הסרטניות שהתפשטו מן הגידול הראשוני. ואף על פי כן 11% מן החולים הגיבו תגובה מלאה ללא סימן של סרטן בכל הגוף. כנראה שהסיבה לכך היא שהנגיף המהונדס מעורר את מערכת החיסון לחפש תאים שהנגיף לא הגיע אליהם ולהשמידם. ראיה תומכת באפשרות זו היא תאי T משופעלים שמצאו החוקרים באתרי הגרורות.

גישה אחרת הקשורה למערכת החיסון פותחה לראשונה על ידי עמיתינו באוניברסיטת מקמסטר באונטריו ובמאיו קליניק ברוצ’סטר שבמינסוטה. על פי גישה זו, שטוידל מהנדס לתוך נגיפים טיפוליים גנים ליצירת חלבונים הקרויים אנטיגנים סרטניים, כגון אנטיגן המיוחס למלנומה (MAGE). החלבונים האלה נקשרים לצד החיצוני של תאי הסרטן וכך הם מוצגים למערכת החיסון ומעוררים אותה. בבעלי חיים מטופלים נמצא שהאנטיגנים הוצגו למערכת החיסון ועוררו אותה להתביית ולהרוג תאי סרטן, ובה בעת הרג הנגיף האונקוליטי את תאי הסרטן במישרין ושינה את סביבתו הקרובה בדרך שתעורר תגובות אנטי-סרטניות אחרות. ניסויים בבני אדם היו אמורים להתחיל ב-2014.

הרעיון להגביר את פעילות מערכת החיסון הוא רעיון מבטיח. אבל בעשרות שנות מחקר של טיפול המסתמך על מערכת החיסון למדנו לקח חשוב: גידולים פיתחו דרכים להתחמק מהתקפת מערכת החיסון, וייתכן שנחוץ גורם נוסף שישחרר את דיכוי התגובה החיסונית בתוך הגידול. משמעות הדברים היא שאין חשיבות להמרצת מערכת החיסון אם הגידול התמחה בעיכוב התגובה החיסונית.

אחד מאתנו, מָהוני, מנסה, עם עמיתים באוניברסיטת קלגרי, להשבית את התאים מדכאי התגובה החיסונית המתגנבים לתוך הגידול בד בבד עם מתן נגיפים קוטלי סרטן לחולים. כשתאים מדכאים אלה מבוקרים, מערכת החיסון המשופעלת בידי הנגיף יכולה להימלט מן הדיכוי ולהילחם ביעילות רבה יותר. על ידי התמקדות בתאים המדכאים אנו מנצלים עבודה של עשרות שנים של חוקרים אחרים שתכננו מולקולות שמכוונות לתאים אלה כדי להשבית את הדיכוי החיסוני. תרופות כאלה, לרבות נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים) שנקשרים לחלבון הקרוי PD-1, נמנות על הטיפולים המבטיחים ביותר של הדור הבא למלחמה בסרטן. ללא ספק, צירוף כזה של אסטרטגיות ושילוב של טיפול נגיפי עם גישות מסורתיות הם העתיד של טיפול בעזרת נגיפים קוטלי סרטן משום שטיפולים משולבים כאלה עשויים להשפיע על חולים שאינם מגיבים על טיפול בעזרת נגיפים בלבד.

ובכל זאת, כשאנחנו מביאים בחשבון טיפולים משולבים, עלינו להיות זהירים. עד עכשיו הודגם בניסויים קליניים שטיפול בעזרת נגיפים הוא בטוח ובמהלכם דווח על מעט מאוד תופעות לוואי חמורות. אף על פי כן, בניגוד לתרופות ניסיוניות אחרות לסרטן, איננו יכולים לדעת בוודאות כיצד יפעלו הנגיפים שלנו כשנשלבם עם טיפולים חיסוניים אחרים או כשנעלה את המינון. “טיפול בעזרת נגיפים קוטלי סרטן היה בטוח עד עכשיו,” אומר עמיתנו, סטיבן רסל, פרופסור לרפואה במאיו קליניק. “אבל כשאנחנו מגבירים את עוצמת הטיפול ואת טווח השימושים בו, בייחוד בכל הנוגע לוויסות מערכת החיסון של המאכסן, אנחנו בסכנה של הכנסת רעילות ועלינו להיות ערים לכך,” הוא מזהיר.

רתימת נגיפים לטיפול בסרטן היא עבודה מתמשכת. לאחר עשרות שנות מחקר במגוון תחומים – גנטיקה מולקולרית, ביולוגיה של סרטן, תורת החיסון (אימונולוגיה) של גידולים, טיפול חיסוני, תורת הנגיפים וטיפול גֶני – לחוקרים יש סוף-סוף כלים וידע לניצול מערכת היחסים בין הנגיפים לבין הגוף לצורך טיפול בסרטן. כבר הוכח שטיפול בעזרת נגיפים קוטלי סרטן יכול להועיל. השאלה עכשיו היא איך לגרום לטיפול להתאים ליותר אנשים ולהגשים בסופו של דבר חלום בן מאה שנים לרתום נגיפים לשימוש מיטיב שיביא לידי הצלת חייהם של חולים בסרטן.

על המחברים

דאגלס ג’ מהוני (Mahoney) הוא פרופסור משנה במחלקה למיקרוביולוגיה, אימונולוגיה ומחלות זיהומיות באוניברסיטת קלגרי.

דייוויד פ’ שטוידל (Stojdl) הוא פרופסור משנה במחלקה לרפואת ילדים ובמחלקה לביוכימיה, מיקרוביולוגיה ואימונולוגיה באוניברסיטה של אוטווה ומדען בכיר במכון למחקר בבית החולים לילדים של מזרח אונטריו. הוא מן המייסדים של חברה העוסקת בטיפול בסרטן באמצעות שימוש בנגיפים, שנמכרה לאחרונה ל-SillaJen.

גורדון לאירד (Laird) הוא כותב שמאמריו ופרשנותו מוצגים ב-CNN, ב-BBC, ב-NPR ובהוצאות אחרות. הוא זכה בכמה פרסים בכתיבה עיתונאית.

בקיצור

נגיפים שעברו הנדסה גנטית אמורים להדביק ולהשמיד סרטן באדם בלי להזיק במידה ניכרת לרקמות בריאות.

כשהם בתוך גידול, נגיפים קוטלי סרטן אלה משתכפלים בקצב מהיר ויוצרים צבא של נגיפים משובטים שמחפשים עוד תאי סרטן ומדביקים אותם.

כמעט תריסר נגיפים נבדקו בבני אדם בד בבד עם טיפולים קיימים או בלעדיהם; כמה מהם מצויים בשלבים אחרונים של המחקר הקליני.

תחילה ניסו חוקרים לדכא את מערכת החיסון כדי לאפשר לנגיפים לפעול בתאי הסרטן לפני שיותקפו בשל היותם סוכנים זרים. אבל כעת מנסים להנדס נגיפים שיעוררו מחדש את מערכת החיסון להילחם בגידול הסרטני.

התמוטטות כלי דם

נגיפים מדביקים גם תאים שמדפנים כלי דם מסביב לגידול. כשתאים אלה מתים הם מתחילים למשוך תאי דם לבנים מסוג נויטרופילים, המעודדים יצירת קרישי דם ומביאים בסופו של דבר לידי התמוטטות כלי הדם וניתוק הגידול מאספקת חומרי מזון.

תגובה חיסונית מולדת

מותם של תאים מודבקים בנגיף מדרבן שחרור של מולקולות ממריצות תגובה חיסונית, ובכלל זה אותות סכנה וציטוקינים, המעוררות “תאי הרג טבעיים” להרוג תאי סרטן נוספים, מודבקים ושאינם מודבקים.

הרג ישיר (המסה) של תאי סרטן

כשנגיף מצוי בתא סרטן, הוא מאלץ את התא לייצר נגיפים רבים. צבא הנגיפים החדש פורץ מן התא המודבק, הורג אותו ומדביק תאי סרטן חדשים, או שהנגיפים יכולים פשוט לתכנת את תא הגידול המודבק להרוס את עצמו בתהליך הקרוי אפופטוזיס.

תגובה חיסונית מותאמת

כשתא סרטן מודבק מתפוצץ, הוא משחרר אנטיגנים, ובהם אנטיגנים שעברו הונדסה גנטית, הנבלעים בידי תאים דנדריטיים של מערכת החיסון. אנטיגנים אלה מוצגים בגוף לתאי T, שיוצאים לצוד תאי סרטן הנושאים אותו אנטיגן.

עוד בנושא

Novel Oncolytic Viruses: Riding High on the Next Wave? Marianne M. Stanford et al. in Cytokine & Growth Factor Reviews, Vol. 21, Nos. 2-3, pages 177-183; April-June 2010.

Thunder and Lightning: Immunotherapy and Oncolytic Viruses Collide. Alan Melcher et al. in Molecular Therapy, Vol. 19, No. 6, pages 1008-1016; June 2011.

The Emerging Role of Viruses in the Treatment of Solid Tumours. M. G. Bourke et al. in Cancer Treatment Reviews, Vol. 37, No. 8, pages 618-632; December 2011.

Virotherapy – Cancer Targeted Pharmacology. Alison Tedcastle et al. in Drug Discovery Today, Vol. 17, Nos. 5-6, pages 215-220; March 2012.

רשימת ניסויים קליניים בנגיפים קוטלי סרטן:

http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=oncolytic+virus&Search=Search

מתג הכיבוי של הסרטן, ג’ד ד’ וולצ’וק, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אוגוסט-ספטמבר 2014, עמוד 30.

ww.sciam.co.il/archives/8126

הכתבה התפרסמה באישור סיינטיפיק אמריקן ישראל