כאב במוח

הסיבה למיגרנה חמקה מעיני המדענים במשך מאות שנים. כעת, תיאוריה שתולה את האשמה בעצב אחד מסוים הביאה לפיתוח תרופות שמונעות את ההתקפים

הכתבה מתפרסמת באישור סיינטיפיק אמריקן ישראל ורשת אורט ישראל

דייוויד נונאן

האיש בן ה-63, בעל התפקיד הרם, לא היה מסוגל לבצע את עבודתו. המיגרנה שיבשה את כל חייו כבוגר, וכעת היה בעיצומה של סדרת התקפים נוספת. “יש לי רק רגע קצר, בבוקר, שבו אני יכול לקרוא, לכתוב או לחשוב,” הוא כתב לחבר. לאחר מכן היה עליו להסתגר בחדר חשוך עד הלילה. כך, במהלך כהונתו השנייה בתחילת האביב של 1807, נשיא ארצות הברית תומס ג’פרסון לא תפקד מדי יום אחרי הצהריים בגלל הבעיה הנוירולוגית הנפוצה ביותר בעולם.
ג’פרסון, שהיה ממחברי הצהרת העצמאות האמריקנית, מעולם לא התגבר על מה שכינה בשם “כאבי הראש התקופתיים” שלו, אף על פי שההתקפים נחלשו ככל הנראה אחרי 1808. מאתיים שנים אחר כך, 36 מיליוני אמריקנים סובלים ממיגרנה ומאותם הכאבים שפגעו בנשיא. בדומה לג’פרסון, שניסה לטפל בעצמו בעזרת חליטה של קליפת עץ שהכילה כינין, כך גם החולים בני ימינו מנסים מגוון טיפולים, מתרופות ללב ועד יוגה ועשבי מרפא. החיפושים נמשכים מכיוון שהרפואה המודרנית, שכשלה שוב ושוב בניסיונותיה לגלות את הסיבה למיגרנה, לא הצליחה גם למצוא תרופה אמינה.

בימים אלה נכתב פרק חדש בהיסטוריה הארוכה והמוזרה לעתים של המיגרנה. נוירולוגים סבורים שהם זיהו מערכת עצבית רגישה יתר על המידה שמעוררת את הכאב, והגיעו לשלבים האחרונים של בדיקת תרופות להרגעת פעילות היתר של התאים האלה. מדובר בתרופות הראשונות מעולם שתוכננו במיוחד כדי למנוע את כאבי הראש המשתקים קודם שהם מתחילים, וייתכן שהתרופות יאושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני כבר ב-2016. אם הן יעמדו בציפיות שנוצרו בעקבות המחקרים עד כה, שכללו כ-1,300 משתתפים, ייתכן שמיליוני כאבי ראש יימנעו לגמרי.

“הדבר משנה לגמרי את הפרדיגמה שלנו לטיפול במיגרנה,” אומר דייוויד דודיק, נוירולוג בקמפוס של מאיו קליניק באריזונה ונשיא האגודה הבין-לאומית לכאבי ראש. אמנם מצויות תרופות ייעודיות למיגרנה שעוצרות את ההתקפים אחרי שהחלו, אך “הגביע הקדוש” מבחינת החולים וגם הרופאים הוא מניעה.

התקפי מיגרנה, שמשפיעים על כמעט 730 מיליוני בני אדם בכל רחבי העולם, נמשכים בדרך כלל בין 4 ל-72 שעות. אצל רוב החולים המיגרנות אינן סדירות, והן מפריעות להם במשך 14 או פחות ימים מדי חודש. הסובלים ממיגרנה כרונית, כ-8% מכלל החולים, חווים 15 ויותר “ימים של כאבי ראש” בכל חודש. לעתים קרובות יש תסמינים מקדימים להתקף: עייפות, שינויים במצבי הרוח, בחילה ועוד. 30% מן הסובלים ממיגרנה חווים גם הפרעות ראייה הקרויות הילות לפני תחילת ההתקף. העלות הכלכלית של המיגרנה בארה”ב, ובכללה עלויות רפואיות ישירות ועלויות עקיפות כגון אבדן ימי עבודה, מוערכת בכ-17 מיליארדי דולרים בשנה.

בחמשת אלפי השנים שעברו מאז התיעוד הראשון של תסמיני המיגרנה במסמכים בבליים, שיקפו דרכי הטיפול הן את ההבנה המתפתחת שלנו והן את הבורות הכמעט-קומית שלנו בנושא. בתקופה היוונית-רומית, הטיפולים הנפוצים היו הקזת דם, קידוח חור בגולגולת או צריבה של הקרקפת המגולחת בעזרת מוט ברזל מלובן. המאה העשירית לספירה הייתה אולי נקודת השיא של הטיפולים השגויים, כשעלי איבן עיסא, שחוץ מזה היה רופא עיניים מוכשר, המליץ לקשור לראש חפרפרת מתה. במאה ה-19 נכנסה לאופנה הרפואה בעזרת חשמל, והסובלים ממיגרנות חושמלו במגוון מכשירים, בהם האמבט ההידרו-חשמלי, שהיה למעשה אמבטיה רגילה מחושמלת.

בתחילת המאה ה-20, הפנו הרופאים את תשומת לִבּם לתפקידם של כלי הדם. הדבר קרה בעקבות ההבחנה בפעימות חזקות של עורקי הרקות של החולים, תיאור המיגרנה על ידי הסובלים כפעימות כאב, והדיווח על הקלה בעקבות לחיצה על העורקים התרדמניים. במשך עשרות שנים לאחר מכן, התרחבות של כלי הדם במוח נחשבה לגורם העיקרי למיגרנות.

רעיון זה קיבל חיזוק נוסף בשנות ה-30 המאוחרות, עם פרסומו של מאמר על השימוש בחומר אֶרגוֹטַאמין טַרטַרַאט, אַלקַלוֹאיד שהיה ידוע ביכולתו לכווץ כלי דם. על אף תופעות הלוואי הרבות, בהן הקאות והתמכרות, החומר הזה הצליח לעצור את התקפי המיגרנה אצל כמה חולים.

אך גם אם התרחבות כלי הדם הייתה חלק מן התצרף, היא לא הייתה הדבר היחיד שהתרחש במוחותיהם של הסובלים ממיגרנה, כפי שהוכיח הגל הבא של הטיפולים. בשנות ה-70, חולי לב שלקו גם במיגרנות החלו לספר לרופאיהם שהתרופות חוסמות הבטא, שהם נטלו כדי להאט את קצב הלב, צמצמו גם את התדירות של התקפי המיגרנה. גם מי שנטלו תרופות לאפילפסיה ולדיכאון, או קיבלו זריקות בוטוקס קוסמטיות, דיווחו על הקלה בכאבי הראש. המומחים לכאבי ראש החלו לרשום לסובלים ממיגרנה את התרופות ה”שאולות” האלה, ובסופו של דבר אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני חמש מהן לטיפול במיגרנה. לרוע המזל, עדיין לא ברור איך בדיוק התרופות האלה עוזרות, ומלבד זאת יש להן תופעות לוואי רבות והן פועלות רק ב-45% מן המקרים. לדברי דודיק, ייתכן שהן מפחיתות את עירור היתר בקליפת המוח ובנתיבי העברת הכאב בגזע המוח.

תאים רגישים יתר על המידה מגיבים לאורות, לצלילים ולריחות רגילים בשחרור כימיקלים שמשדרים אותות כאב וגורמים למיגרנה.
התרופות הראשונות הייעודיות למיגרנה, הקרויות טְריפְּטַנים, הופיעו בשנות ה-90. ריצ’רד ליפטון, מנהל מרכז מונטפיורי לכאבי ראש בעיר ניו יורק, מספר שהטְריפְּטַנים פותחו בהתבסס על הרעיון הישן, ולפיו הסיבה העיקרית למיגרנה היא התרחבות כלי הדם. הטְריפְּטַנים היו אמורים למנוע התרחבות זו. למרבה האירוניה, מחקרים שנעשו לאחר מכן הראו שהתרופות האלה למעשה שיבשו את ההעברה של אותות הכאב במוח, ואילו כיווץ כלי הדם לא היה חיוני. “אבל הם פועלים בכל אופן,” אומר ליפטון. סקירה של 133 מחקרים מפורטים על טְריפְּטַנים הראתה שהם הקלו את כאבי הראש בתוך שעתיים, אצל 42% עד 76% מן הסובלים. את הטְריפְּטַנים נוטלים לאחר תחילת ההתקף, והם נעשו טיפול ראשי ואמין למיליוני אנשים.

מה שהטְריפְּטַנים אינם מסוגלים לעשות הוא למנוע את התרחשות התקפי המיגרנה מלכתחילה, ועל כך חולם פיטר גואדסבי, מנהל המרכז לכאבי ראש באוניברסיטת קליפורניה שבסן פרנסיסקו, כבר שלושים שנה. בשנות ה-80 התמקד גואדסבי בעצב המשולש, שהיה ידוע זה מכבר בתור הנתיב הראשי של כאב במוח. הוא חשד ששם פועלת המיגרנה את פעולתה. מחקרים בבעלי חיים רמזו על כך שבהסתעפויות העצביות שיוצאות מן הצד האחורי של המוח ומקיפות חלקים שונים בפנים ובראש יש תאים פעילים יתר על המידה העלולים להגיב לאורות, לצלילים ולריחות רגילים בשחרור של כימיקלים שמשדרים אותות כאב וגורמים למיגרנה. הרגישות המוגברת של התאים האלה עשויה להיות תורשתית: ל-80% מן הסובלים יש היסטוריה משפחתית של מיגרנה.

גואדסבי כתב את המאמר הראשון שלו בנושא ב-1988, וחוקרים אחרים (בהם דודיק) הצטרפו אליו. מטרתם הייתה למצוא דרך לעצור את אותות הכאב. אחד הכימיקלים שמצוי ברמה גבוהה בדמם של אנשים בעיצומו של התקף מיגרנה הוא הפפטיד CGRP: שליח עצבי (נוירוטרנסמיטר) המשתחרר מתא עצב אחד ומפעיל את הבא אחריו במסלול העצבי. היה לחוקרים קשה להתמקד ב-CGRP ולשבש את פעולתו, מכיוון שלא פשוט למצוא מולקולה שתשפיע עליו מצד אחד, אך מצד אחר לא תתערב בפעולתם של כימיקלים אחרים חשובים.

עם הזמן השתפרו יכולותיהם של מהנדסי הביו-טכנולוגיה לשלוט בחלבונים ולעצב אותם, וכמה חברות תרופות פיתחו נוגדנים חד-שבטיים למלחמה במיגרנה. חלבונים מלאכותיים אלה נקשרים בחוזקה למולקולות CGRP או לקולטנים שלהן בתאי העצב המשולש, ומונעים על ידי כך את הפעלת התאים. התרופות החדשות האלה הן “כמו טילים מונחים,” אומר דודיק. “הן פוגעות באופן ישיר במטרה.”

הספציפיות הזאת והעובדה שהמדענים מבינים בדיוק כיצד התרופות פועלות, הן שמרגשות את דודיק, גואדסבי ואחרים. בשני מחקרים שנערכו בנושא, שכללו בסך הכול 380 אנשים שסבלו ממיגרנה חריפה עד 14 ימים בחודש, וכן קבוצות ביקורת שקיבלו תרופת דמה (פלצבו), נמצא שמנה יחידה של תרופה ל-CGRP הפחיתה את מספר הימים של כאבי הראש ביותר מ-60% (63% במחקר אחד, ו-66% בשני). כמו כן, 16% מן החולים לא סבלו ממיגרנה כלל במשך 12 שבועות מתוך 24 השבועות של הניסוי. כיום נערכים מחקרים קליניים גדולים יותר, כדי לאשש את הממצאים האלה. בינתיים, התרופות ל-CGRP מונעות את המיגרנה טוב יותר מן התרופות השאולות שמיועדות ללב או לאפילפסיה, ויש להן הרבה פחות תופעות לוואי. התרופה ניתנת מדי חודש בזריקה יחידה.

מומחים למיגרנה בוחנים גם טיפולים אחרים, ובכללם ניתוחים במצח ובעפעפיים להפחתת הלחץ על העצב המשולש, וכן גרייה מגנטית תוך גולגולתית (TMS), שהיא דרך לא פולשנית להשפיע על פעילות תאי העצב.

לדברי ליפטון, הוא השיג תוצאות טובות עם TMS. הוא גם הפנה חולים לניתוח, אך לטענתו “זה היה מאכזב,” והוא אינו ממליץ על כך. גואדסבי רואה בניתוחים ובטיפולי ההיי-טק מעשה של ייאוש. “הם נראים לי כמו קריאה לעזרה. לו היינו מיטיבים להבין את המיגרנה, היינו יודעים טוב יותר מה עלינו לעשות.”

אמנם נראה כעת שהסיבה למיגרנה טמונה בעצב המשולש, אך לדברי גואדסבי, הסיבה לרגישות היתר של התאים עדיין לוטה בערפל. “מה טיבו של הגורם שעובר בתורשה כשיורשים מיגרנה מן ההורים? ולמה אתה כן ואני לא?” אם החוקרים יצליחו לפענח את הגנטיקה של המיגרנה, אולי “כאבי הראש התקופתיים” של ג’פרסון יאבדו את אחיזתם הכואבת.