המלחמה המתמשכת בין האנטיביוטיקה לחיידק . ריאיון עם כלת פרס ישראל עדה יונת

פרופ' עדה יונת שוקדת במעבדתה על פענוח מבנה הריבוזום – האברון התוך-תאי האחראי על ייצור חלבונים. עבודתה, שסללה בין השאר את הדרך להבנת אופן הפעולה של תרופות אנטיביוטיות, זיכתה אותה בפרס ישראל

אורי ניצן

כך לפחות, סבורים חלק מהמיקרוביולוגים. לחיידקים יש סיכוי גבוה יותר לשרוד בתנאים קשים של אסון אקולוגי, אך המחלות שהם גורמים עלולות לזרז את בוא האפוקליקפסה.

המלחמה בחיידקים מתנהלת בראש ובראשונה באמצעות האנטיביוטיקה. כשפותחו סוגי האנטיביוטיקה הראשונים, בשנות ה-,40 הם חוללו מהפכה בתוחלת החיים ובאיכות החיים של מיליונים. נראה היה שנמצאה

התרופה למחלות קטלניות כמו דלקת ריאות ודלקת קרום המוח, אך לא כולם חזו את “תגובת הנגד” של החיידקים. האנטיביוטיקה פועלת כנגד מנגנונים החיוניים לחייהם או להתרבותם של החיידקים, והתברר שבתהליך של ברירה טבעית, משנים החיידקים את התכונות שלהם, ומסוגלים לפתח עמידות בפני השפעות האנטיביוטיקה.

שימוש אינטנסיווי באנטיביוטיקה מזרז את התפתחות העמידות, וכיום ישנם מיני חיידקים שאין לרופאים דרך להתמודד אתם. חברות התרופות משקיעות מיליארדים בחקר מנגנוני העמידות של חיידקים, ומתנהל מרוץ מתמיד אחרי ה”אנטיביוטיקה הבאה”, שאולי תעניק למדענים את מרווח הנשימה הדרוש לפיתוח תרופת-על שתחסל סופית את החיידקים.

פרופסור עדה יונת ממכון וייצמן זכתה השנה בפרס ישראל על תרומתה המרכזית לתיאור מבנה הריבוזום – אברון תוך-תאי חשוב המשמש בית חרושת לייצור החלבונים של התא. חלבונים אלה מזרזים את אלפי התגובות שאנו מכנים חיים. אין זה מקרה שיותר מ-%40 מהתרופות האנטיביוטיות מכוונות לפעול על ריבוזומים של חיידקים. בריבוזומים מתבצע תרגום של הצופן הגנטי שבדנ”א לחלבון; שיתוק פס הייצור של החלבונים פירושו סיום חייו של יצור חד-תאי דוגמת החיידק.

מפתחי התרופות האנטיביוטיות מייחסים חשיבות רבה להבנת אופן הפעולה של הריבוזום ולתיאור המבנה המרחבי שלו. השיטה המקובלת לקביעת המבנה התלת ממדי של מולקולות ומבנים ביולוגיים היא קריסטלוגרפיה בקרני X(קרני רנטגן). “בשלב ראשון מפיקים גביש של החומר שאת מבנהו מנסים לפענח”, מסבירה יונת. הפקת הגביש חיונית, משום שרק במצב המוצק ניתן ליישם את טכנולוגיית הקריסטלוגרפיה. “בשלב הבא מקרינים את הגביש בקרני .X הקרינה פוגעת בגביש, וממדידת הקרינה החוזרת אנחנו יכולים לחשב את המרחקים בין האטומים שמרכיבים אותו ואת אופי הקשרים הכימיים ביניהם”, אומרת יונת.

מבנה הריבוזום מסובך ביותר, והוא כולל עשרות חלבונים ומספר שרשראות ארוכות של חומצות גרעין מסוג .RNA כל הרכיבים ארוזים בשתי יחידות משנה; האחת אחראית על קריאת החומר התורשתי והפענוח שלו, והאחרת אחראית על ייצור החלבון.

קבוצת המחקר של יונת היא הקבוצה היחידה בעולם שפיענחה את המבנה המדויק של שתי יחידות המשנה. “פיענוח המבנה של הריבוזום היא משימה מסובכת גם בגלל הגודל שלו ומורכבותו, וגם בגלל הרגישות של האברון לקרינה”, אומרת יונת. “כדי להפיק את מפת הצפיפות של האטומים ברמת הפרדה טובה צריכים להשתמש ברמות קרינה גבוהות. אך קרינה ברמות גבוהות פוגעת ביציבות הריבוזום ומשבשת את המבנה שלו. למעשה, תנאי הניסוי מעוותים את התוצאות”.

בשנות ה-80 היתה יונת החוקרת היחידה שהצליחה להפיק גבישי ריבוזומים, אך פענוח המבנה שלהם התאפשר באופן חלקי בלבד. איכות הגבישים לא היתה טובה דיה, וטרם הומצאו אז הכלים הטכנולוגיים שהיו מאפשרים להגביר את רמת הרגישות של הגבישים לקרני .X למרות הספקנות של טובי המדענים בעולם, שקדה יונת על פיתוח הכלים המעבדתיים שבסופו של דבר סללו את הדרך לתיאור מבנה הריבוזום ברמת ההפרדה המבוקשת.

אחת הדרכים להתמודד עם בעיית חוסר היציבות של הריבוזום היתה לעבוד עם ריבוזומים של חיידקים החיים בתנאי לחץ. “ראובן וימר, פרסומאי תל אביבי ומדען חובב, הפנה את תשומת לבי לעובדה שהחיידק DeinococcusRadiodurans הוא השורד האולטימטיווי”, מספרת יונת. “הוא נשאר בחיים גם אחרי הרעבה של מספר ימים, וניתן למצוא אותו במדבר, בקוטב הצפוני, וגם בביוב של מתקנים גרעיניים. בהסתמך על חוסנו של החיידק הנחנו שגם הריבוזום שלו יפגין יציבות, ושהחיידק יידע להתמודד עם הנזקים שייגרמו לו מהחשיפה לרמות גבוהות של קרינה”.

חיידק זה גודל במעבדה של יונת ובסופו של דבר הופקו ממנו גבישים מצוינים של יחידת המשנה הגדולה של הריבוזום. במאמר שפורסם באוקטובר2001 בכתב העת ,Nature הציגה יונת פריצת דרך בהבנת מבנה הריבוזום ובאופן שבו משפיעות עליו תרופות אנטיביוטיות. “בעבודה משותפת עם קבוצת מחקר ממכון מאקס פלאנק בגרמניה ניסינו לגלות כיצד תרופות אנטיביוטיות שונות משתקות את הריבוזום”, היא מספרת, “בשלב ראשון הכנו גבישים של ריבוזומים מחיידקים שטופלו בתרופות אנטיביוטיות מוכרות. לאחר מכן פיענחנו את המבנה המרחבי של יחידות הריבוזום, והצלחנו לאתר את התרופות האנטיביוטיות כשהן קשורות לאתרי הפעילות שלהן. מתברר שחלק מהתרופות האנטיביוטיות חוסמות את האתר שבו מתורגם החומר התורשתי לחלבון, ואילו תרופות אנטיביוטיות אחרות חוסמות את המנהרה שממנה נפלטים החלבונים שזה עתה סונטזו”.

לתוצאות המחקר השלכות חשובות על שכלול התרופות האנטיביוטיות ופענוח מנגנוני העמידות של החיידקים. “מאז הספקנו לתאר את מנגנוני הפעילות של תרופות אנטיביוטיות מתקדמות יותר, שחלקן טרם יצאו לשוק”, מספרת יונת. “במקביל התחלנו לאפיין את מנגנוני העמידות שפיתחו חיידקים כנגד האנטיביוטיקה”. החיידקים ימשיכו לפתח מנגנוני עמידות, אך באמצעות טכנולוגיות כמו הקריסטלוגרפיה בקרני ,X ניתן יהיה לאתר נקודות תורפה חדשות במערך ההגנה של האויב העיקש.

אתר הידען היה עד סוף שנת 2002 חלק מפורטל IOL מקבוצת הארץ