האטיים שורדים

מחקר חדש מגלה שבקרב אוכלוסיית חיידקים יש כאלה ששורדים גם לאחר חשיפה לטיפול האנטיביוטי, בגלל התפתחותם האטית יותר. הממצא עשוי לסייע במאבק נגד העמידות הגוברת של חיידקים

מרית סלוין

בשנים האחרונות הולכת ומחמירה בעיית העמידות בפני אנטיביוטיקה. החיידק הטורף גובה קורבנות, פגים נדבקים בחיידקים אלימים, והמדע ניצב פעמים רבות חסר אונים מול חיידקים העמידים בפני כל התרופות האנטיביוטיות. איך מצליחים היצורים הזעירים להתל במדענים ולחמוק מן האנטיביוטיקה? התשובה ידועה: בתוך אוכלוסיית חיידקים שנחשפת לאנטיביוטיקה יש כאלה שעברו מוטציה, המעניקה להם עמידות בפני אנטיביוטיקה. לכן בנוכחות החומר האנטיביוטי הם ישרדו ויתרבו, בעוד שחבריהם שלא עברו את המוטציה ייכחדו. כך מתקבלת אוכלוסיית חיידקים, שרובה ככולה מורכבת מחיידקים עמידים. תכונת העמידות מועברת לצאצאים ונוצר זן חדש של חיידקים, עמידים בפני אנטיביוטיקה.

מהתיאור הזה אפשר להבין, שכל עוד לא קרתה מוטציה החיידקים כולם ייכחדו. אבל מתברר שזה לא בהכרח כך. במחקר שנעשה על ידי חוקרת ישראלית וצוות חוקרים מאוניברסיטת רוקפלר בארה”ב, ואשר התפרסם באחרונה ב”Science”, נמצא שבכל אוכלוסיית חיידקים יש חיידקים מעטים השורדים לאחד חשיפה לטיפול האנטיביוטי בלי שעברו מוטציה. מספרם הזעום מאפשר להם לא להתגלות בבדיקות הנעשות לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות.

“בעיית עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה נעשית מורכבת מיום ליום”, מסבירה הד”ר נטלי בלבן ממכון רקח לפיסיקה באוניברסיטה העברית, שעשתה את המחקר. “העמידות נוצרת מהר. לכן, למשל, קיימת עמדה שלפיה מכיוון שרוב החומרים האנטיביוטיים באים מהטבע, הגנים לעמידות קיימים כבר בחיידקים”. על בסיס העמדה הזאת החליטו חברות תרופות לפתח חומרים אנטיביוטיים סינתטיים. לפני כשנתיים הכניסו לשימוש חומר חדש כזה בשם “לינזוליד”, שתלו בו תקוות גדולות, אך בתוך פחות משנתיים התפתחו חיידקים העמידים בפניו. זו דוגמה לקושי הכרוך בפיתוח אנטיביוטיקה חדשה: עלות הפיתוח שלה אדירה, חוסר הוודאות גדול, וכך קורה שבאופן פרדוקסלי חברות התרופות מקטינות את השקעותיהן בפיתוח אנטיביוטיקות חדשות במקביל להגברת העמידות של החיידקים.

“אחת המשימות המרכזיות היא להגיע להבנה עמוקה איך מתפתחת העמידות לאנטיביוטיקה. זהו שלב קריטי לפני שמכניסים אנטיביוטיקה חדשה לשוק”, אומרת בלבן. “המטרה היא להיפטר מכל אוכלוסיית החיידקים, ולכן רצינו להבין למה חלק מהחיידקים מגיבים באופן שונה לטיפול האנטיביוטי. כשהסתכלנו במחקר שלנו על הדינמיקה של אוכלוסיית חיידקים, ראינו שרוב האוכלוסייה מתה מהר מאוד, אבל נמצאים בה גם חיידקים שהאנטיביוטיקה לא עובדת עליהם. אלה הם חיידקים 'אטיים' – הם מתפתחים לאט ולכן לא נפגעים מהחומרים האנטיביוטיים, שעובדים על תאים שמתחלקים במהירות. מפתחי האנטיביוטיקה לא ידעו עד כה שצריך להתחשב בחיידקים האלה, למרות שהממצאים האלה היו חבויים בין השורות בספרות הרפואית במאמרים שהתפרסמו כבר בתחילת המאה הקודמת”.

החומרים האנטיביוטיים הוכנסו לשימוש במלחמת העולם השנייה. הרופא הצבאי ג'וזף ביגר שם לב כי לאחר שמרח אנטיביוטיקה על פצעים של פצועי מלחמה, הפצע הגליד. אבל אחרי זמן קצר הוא הופיע מחדש. כשבודד את החיידקים מהפצע וטיפל בהם באנטיביוטיקה, ציפה לגלות עמידות של כל האוכלוסייה בפני אנטיביוטיקה, כי ידע שאלה ששרדו לאחר הטיפול היו למעשה אותם חיידקים שעברו מוטציה שהקנתה להם עמידות. אבל ביגר נוכח לדעת שלא כל החיידקים ששרדו היו עמידים, ולמעשה הוא מצא אוכלוסייה מעורבת של חיידקים עמידים ולא עמידים. הוא לא ידע להסביר את הממצא, אך דיווח עליו בספרות המדעית.

התופעה הזאת לא זכתה להתעניינות מיוחדת מצד אנשי המדע. רק בעשר השנים האחרונות החלו להתעניין בתגובה הלא אחידה של החיידקים לאנטיביוטיקה. לפני חמש שנים נכנסה בלבן לתחום. “הגישה הבסיסית שלנו היתה לנסות לתאר את תופעת העמידות באמצעות כלים מתמטיים, כדי להגיע להבנה עמוקה יותר שלה”, היא אומרת. יחד עם צוות החוקרים מארה”ב היא בנתה מודל מתמטי, שמתאר את ההתנהגות של אוכלוסיות חיידקים.

“המודל רמז לכך שבכל אוכלוסיית חיידקים ישנן תת-אוכלוסיות שלא גדלות באותו הקצב והן אלה ששורדות את האנטיביוטיקה”, אומרת בלבן. “החלטנו לבדוק את התופעה בצורה כמותית ומדויקת”. לשם כך פיתחו החוקרים שבב ובו תעלות זעירות, שבכל אחת מהן גדל חיידק יחיד. באמצעות מיקרוסקופ אפשר להתחקות אחר התנהגות של כל אחד מהחיידקים ולראות כיצד הוא מגיב לאנטיביוטיקה. “ראינו שבתוך הקבוצה היו חיידקים אחדים, שלאחר מתן האנטיביוטיקה היו היחידים ששרדו. כשהסתכלנו אחורה בזמן, ראינו שהם היו שם עוד לפני מתן האנטיביוטיקה, אבל התפתחו באטיות בהשוואה לחבריהם”, אומרת בלבן. “החיידקים האטיים שנמצאים באוכלוסייה הם איפוא אלה ששורדים את הטיפול האנטיביוטי. אנחנו יודעים שחומרים אנטיביוטיים פוגעים בעיקר בתאים שמתחלקים במהירות. זו הסיבה, אם כך, שהתאים האטיים לא נפגעים, ולאחר טיפול אנטיביוטי הם שורדים והמחלה חוזרת. החיידקים האטיים נמצאים בכל אוכלוסיית חיידקים ללא קשר אם ניתן חומר אנטיביוטי או לא, ואנחנו משערים שאלה הם החיידקים שעלולים לצבור מוטציות ולרכוש עמידות לאנטיביוטיקה”.

לממצאים של קבוצת החוקרים יש גם משמעות יישומית. “דרושה גישה שונה לפיתוח תרופות אנטיביוטיות או תרופות מלוות לאנטיביוטיקה”, היא אומרת. “במקום להתייחס רק לנזק שהן גורמות לרוב אוכלוסיית החיידקים, צריך להתייחס גם לנזק שהן גורמות לחיידקים האטיים, במטרה למנוע מהם לשרוד לאחר הטיפול. אפשר לעשות זאת בשתי דרכים: לפתח אנטיביוטיקות שהורגות גם את החיידקים האטיים, או למצוא דרך להגביר את קצב התפתחותם ואז להתקיף אותם עם אנטיביוטיקות רגילות”.

השבבים שעליהם מתפתחים החיידקים יכולים, אגב, לשמש למטרה נוספת: זיהוי מהיר של מחלות זיהומיות. העובדה שהם מספקים מידע מיידי על רגישות חיידקים לאנטיביוטיקה, לפני שהחיידקים מתרבים למושבות נראות לעין, תוכל לאפשר לחסוך את היומיים-שלושה הנדרשים כיום לאבחון שכזה.

התנהגות של חיידקים בתגובה לטיפול אנטיביוטי. השבב שברצף

התמונות מכיל שורות, שבכל אחת מהן מתפתח חיידק בודד

מצב התחלתי

החיידקים מתפתחים על גבי השבב; חיידק אטי (מסומן בחץ) מפגר אחרי השאר

לאחר מתן אנטיביוטיקה; כל החיידקים מתים, פרט לחיידק האטי

החיידק ששרד ממשיך להתפתח לאחר הוצאת האנטיביוטיקה

ידען החיידקים

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~145223961~~~152&SiteName=hayadan