מוכרחים למות?

כיצד ומדוע אנו מזדקנים. מאת לנארד הייפליק. תירגם מאנגלית: עמנואל לוטם. הוצאת י”ל מאגנס,377 עמ’, 96 שקלים

מאת צבי ינאי

אלברכט דירר, ראש ישיש בן ,93 משנת 1521

“הזיקנה”, מצטט הייפליק מקור אלמוני, “היא אותה תקופה בחיים שבה יותר ויותר דברים קורים בפעם האחרונה, ופחות ופחות דברים קורים בפעם הראשונה”. אמת ויציב. וכאילו לא די בכך, איננו יודעים למה. העובדה שגורל כל חי להזדקן ולמות מעלה סדרה ארוכה של קושיות: האם המוות הוא כורח ביולוגי? עד כמה ניתן להאריך את הנעורים? להאט את הזיקנה? לדחות את המוות? באירופה של המאה ה-,15 כותב הייפליק, המליצו לזקנים לינוק חלב משדיהן של בתולות, או לחלופין לישון לצד בתולה כסגולה לאריכות ימים. עם עליית כוחו של המדע במאה ה-18 גברה האמונה באפשרותו להבטיח חיי אלמוות. “יבוא יום”, הכריז קונדורסה, מזכיר האקדמיה הצרפתית למדעים מאותה תקופה, “והמוות יבוא אך ורק כתוצאה מתאונות יוצאות דופן או מדעיכת כוחות החיים”.
מאז חלפו 250 שנה, ואף שהמדע הגביר חילו, הגבול הביולוגי מוסיף לעמוד על 115 שנה. לא בכדי התנסתה המאה ה-20 בפריחה של קליניקות פרטיות שניסו לעקוף גזרה זו באמצעות הזרקת תאי עובר ותמציות אשכי תיישים וקופים לקשישים תאבי עלומים. ללמדכם ששוטים אינם מתים, הם רק מתחלפים.

ספרו של הייפליק סוקר באריכות (יתר) ובעזרת טבלאות פרטניות את התיאוריות השונות המוצעות לתופעת ההזדקנות. בתחילת המאה סברו שההזדקנות היא פועל יוצא של חילוף חומרים מהיר. לראיה, עכבר חי שלוש שנים, ארנבת שבע, פיל ,60 וצבים עד 180 שנה. ריימונד פרל, אבי תיאוריית “קצב החיים” (1928), גרס שכל בעל חיים נולד עם כמות נתונה של אנרגיית חיים – שאותה הוא יכול לבזבז במהירות או במשורה, בדומה לבור מים שאפשר לרוקנו בכפית או בדלי. אבל מחקרים נוספים הראו שקצב החיים איננו עיקרון כללי.

46 שנים קודם לכן העלה הביולוג הגרמני אאוגוסט וייסמן את תיאוריית “הבלאי והשחיקה”. על פי תיאוריה זו, המוות מתרחש משום שקצב התבלותן של רקמות הגוף מהיר מקצב התחדשותן. תיאוריה אחרת מייחסת את ההזדקנות להצטברות הדרגתית של פסולת בתאים. בתקופת הנעורים פועלים מנגנוני סילוק האשפה ביעילות מרבית, אבל ככל שהזמן נוקף יעילותם פוחתת וכמות החומרים הרעילים בתא עולה בהדרגה, עד כדי קריסתו.

תיאוריות אלה ואחרות – לרבות שתיים מהיותר פופולריות – נפסלות על ידי הייפליק בטענה של חוסר ראיות מוצקות. הראשונה היא תיאוריית הרדיקלים החופשיים, שהוצעה לראשונה בשנות ה-.50 על פי תיאוריה זו, מולקולות מסוימות מתפרקות ומתרכבות עם חמצן, מה שמקנה להן אקטיוויות כימית מוגברת עד כדי שיבוש פעולת הדנ”א וחומרים אחרים בתא שעמם הן באות במגע. ואמנם, חיות מעבדה שקיבלו חומרים סותרי חמצון (אנטי אוקסידנטים), כמו למשל ויטמינים מסוג C, E וכן בטא קרוטן ומלטונין, האריכו חיים עד כדי %30 ויותר מקבוצות הביקורת.

הייפליק מתייחס לממצאים אלה בזהירות, שכן אין לדעת בוודאות אם בעלי החיים שהוזנו בוויטמינים סותרי חמצון סלדו מטעמו ולפיכך צרכו פחות מזון. ואם אכן נמנעו מאכילה יתרה, אזי יש לחפש את הסיבה להתארכות חייהם בצריכה נמוכה יותר של קלוריות, שהיא השערה אחרת לאריכות ימים. התיאוריה השנייה תולה את סיבת ההזדקנות במנגנוני התיקון של שגיאות וקלקולים הפועלים בתוך התאים. תיאוריה זו, שהציע לזלי אורגל ב-,1963 הצביעה על שגיאות וקלקולים שמתרחשים בתהליך ייצור החלבונים בתא, תהליך המתחיל בהעתקת הקוד הגנטי של החלבון מדנ”א לרנ”א ומסתיים בייצור שרשרות של חומצות אמיניות בריבוזומים.

ואמנם, במהלך האבולוציה התפתחו לא פחות משש מערכות שונות לתיקון שיבושי ההעתקה והשכפול בתא. אולם, ככל שחולף הזמן מאבדים מנגנוני תיקון אלה מיעילותם, ופעילותם משתבשת. הבעיה בתיאוריה זו, אומר הייפליק, היא שלא הוכח כי תאים זקנים מכילים בהכרח מספר גדול יותר של שגיאות מאשר תאים צעירים. מה שמפתיע בסקירתו הארכנית של הייפליק הוא התייחסותו החלקית לממצאים מאוחרים הקשורים בתגליתו שלו. כיוון שכך ראוי שנרחיב בה.

תגליתו של הייפליק קשורה בשאלה אם המוות הוא כורח ביולוגי או פועל יוצא של מנגנונים ביולוגיים הניתנים לתיקון, לחידוש ואולי אפילו לביטול. עצם העובדה שנמצאו שישה מנגנונים תאיים שתפקידם לאתר את השגיאות והקלקולים בפעילות ההעתקה והשכפול של החומר הגנטי, יש בה כדי להעיד שלו היינו יודעים כיצד לשמור על פעילותם התקינה היה אולי אפשר לכאורה להאט את תהליך ההזדקנות.

מאחורי מנגנונים אלה ניצבת קושיה מעניינת: מדוע לא התפתחו באבולוציה מנגנוני אל-כשל לתיקון שגיאות ההעתקה והשכפול בחומר הגנטי של התא? ככלות הכל, לפני הברירה הטבעית ניצבו שתי אפשרויות סבירות באותה המידה: האחת להבטיח חיים ביולוגיים נצחיים לפרט, בעזרת מנגנוני תיקון בלתי מתבלים, מה שהיה יכול לאפשר לפרט להוליד מספר בלתי מוגבל של צאצאים; האסטרטגיה השנייה היא לשים את הדגש בפיתוח כושר רבייה מהיר ואינטנסיווי כבר בגיל צעיר, על חשבון מנגנוני תחזוקה משוכללים. הברירה הטבעית בחרה באופציה השנייה: היא נתנה לבעלי החיים נעורים קצרים, בריאים ופוריים מאוד, אבל אחרי הולדת הצאצאים מתחילה התפוררות הדרגתית של מנגנוני החיים.

הבחירה באסטרטגיה השנייה מעלה שלוש שאלות מרכזיות: א’: אם המוות נובע מפעילותם של מנגנונים ביולוגיים, כיצד יודעים   מנגנונים אלה מתי להפעיל את תהליך ההזדקנות והבלייה? ב’: האם פועלים בתאים שעונים ביולוגיים, המונים את משך חייהם? ג’: אם אמנם קיימים שעונים ביולוגיים כאלה, האם ניתן להאט את מהלכם, או אפילו לעצור אותם? שאלות אלה נובעות מניסוי שנערך ב-,1912 ואשר הראה כי רקמת תאים שנלקחה מלב של תרנגול יכולה להתחלק בתרבית ללא הגבלה עשרות שנים. זו היתה הוכחה ניצחת לכאורה להשקפה, שהתאים הם בני אלמוות מטבע ברייתם. משמע, אם נגזר על כל חי להזדקן ולמות, אין לחפש את האשמה בתאים אלא בגורמים חיצוניים, אולי הורמונים ואולי גורמים סביבתיים אחרים. והנה, ב-1959 גידל הייפליק תרבית תאים שנלקחה מרקמה עוברית אנושית, במטרה למצוא נגיפים מחוללי סרטן, אך להפתעתו הוא מצא שתאים עובריים אלה מתחלקים כ-50 פעמים וחדלים. יתרה מזו, כאשר נטלו   רקמה מאדם מבוגר מצאו שמספר החלוקות של התאים הצטמצם בהתאם.

ממצאים אלה סתרו את הדוגמה בדבר נצחיותם של התאים ואי מעורבותם בתהליך ההזדקנות, שכן הם הצביעו על כך שלכל תאי גופנו מוקצב ספר מוגבל וקבוע מראש של חלוקות. ב-1961 שלח הייפליק את תוצאות מחקרו לעיתון מדעי. המאמר הוחזר לו כעבור כמה חודשים בטענה שממצאיו לא עולים בקנה אחד עם הידע הקיים.

לקהילה המדעית נדרשו עשר שנים כדי לעכל את העובדה שתאי גופנו אינם בני אלמוות, ולא פחות חשוב מכך, שהם כנראה מכילים שעון (שאיש לא ידע אז דבר על טיבו), המתחיל לתקתק עוד טרם לידתנו ומונה את מספר החלוקות שנותר להם להתחלק עד לחידלונו הסופי של הגוף. מנגנונו של השעון הזה נחשף רק ב-,1990 בדמות הטלומרים – רצפים חוזרים ונשנים בקצות הכרומוזומים, הבנויים משלוש מתוך ארבע האותיות הכימיות של הדנ”א. כל פעם שהתא מתחלק מתקצרים   הכרומוזומים במספר שכבות של טלומרים, עד שכמות הטלומרים הנותרת לא יכולה למנוע את התפרקות הכרומוזום, בדומה לשרוך נעל שאיבד את ראש הפלסטיק שלו.

גילוי הטלומרים העלה בתורו שתי שאלות מרכזיות: האם ניתן לעצור את השעון הביולוגי הזה, ולחלופין – האם ניתן לדרוך אותו מחדש?
ההשראה לשאלות אלה באה משני סוגים של תאים המתחלקים ללא הגבלה:

תאי מין ותאים סרטניים, שנעוריהם הנצחיים מחוללים תוצאות מנוגדות (תאי המין מייצרים חיים חדשים ואילו התאים הסרטניים גורמים למותו של בעל התאים), אך כלום ייתכן שהם מופעלים על ידי גורם משותף? מתברר שכן. הגורם המשותף הוא גן לאנזים תאי המופעל בתאים סרטניים ובתאי מין, והקרוי טלומרז. כל אימת שתאים אלה מתחלקים, מחדש הטלומרז את שכבת הטלומרים שנחתכה בעת החלוקה ומשמר בכך את אורכם המקורי.

פעילות הטלומרים והטלומרז זוכה משום מה אצל הייפליק אך לאזכור קצר וחלקי (במבוא למהדורה השנייה של ספרו ובעמ’ 149). לא פחות מפתיעה היא התעלמותו מהתפקיד המכריע שממלא הגן P53 בהגנת הגוף מפני הפיכת קלקולים בתא לתהליכים סרטניים, וכן מתופעת האפופטוזיס – שהיא מעין תוכנית להתאבדות עצמית של תאים, המופעלת בעקבות פלישת נגיפים אלימים לתא והינזקותו מגורמים סביבתיים שונים, כגון קרינה, כימיקלים וחמצון יתר מרדיקלים חופשיים.

מפתיעה במיוחד חוסר התייחסותו של הייפליק לפעולת הגומלין בין הטלומרים לטלומרז, שכן אם השעון הקוצב את ימינו מגולם בטלומרים, ואם הטלומרז שומר על אורכם המקורי, אזי קיים סיכוי עקרוני להפעיל את הטלומרז או לשתקו באופן מבוקר, ועל ידי כך להאריך את חיינו. דהיינו, אם נשכיל למנוע את פעילות הטלומרזבתאים נורמליים ניתן יהיה אולי למנוע את סרטנותם. לחלופין, אם נדע לדכא את פעילות הטלומרז בתאים סרטניים, ייתכן שאפשר יהיהלגרום למותם ולמנוע בכך את התפשטות הסרטן. לאחרונה פורסמו שני מחקרים המאירים סיכויים אלה באור חדש.

חוקרים מחברת “גרון” בארה”ב הצליחו לגרום לתרבית של תאי עור להתחלק 400 פעם ויותר בעזרת פיסת דנ”א שהוחדרה לתאים. זו עוררה בהם את ייצור הטלומרז וגרמה להם לתפקד כמו תאי עור צעירים בעלי פוטנציאל התחלקות מופלג. המעניין בניסוי זה הוא, שכאשר עוררו מבחוץ את ייצור הטלומרז חידשו תאי העור את נעוריהם, ואילו כאשר הופעל הטלומרז מבפנים, התאים נעשו סרטניים. אם מחקר זה יממש את התקוות שתולים בו, נוכל בעתיד למרוח עור זקן ומקומט במשחה שתעורר מבחוץ את ייצור הטלומרז בתאיו ותחדש את נעוריהם. בניסוי שני הצליחו לפתח חומר המונע את ייצור הטלומרז התאי. החדרת החומר הזה לתאים סרטניים תוכל אולי לדכא את ייצור הטלומרז מבפנים, ועל ידי כך לבלום את התהליך הסרטני.

למרות העניין הרב שמעוררים ממצאים אלה, אין להסיק מהם שהטלומרים והטלומרז מחזיקים בידם את המפתח הבלעדי למעיין הנעורים. עובדה, גם תאי העצב והשריר מתים, למרות שהם לא מתחלקים. יתרה מזו, עכברים מצוידים בטלומרים ארוכים משלנו ובכל זאת הם חיים שלוש שנים בלבד, ואילו זבובי תסיסה מוסיפים לתפקד היטב גם כאשר הטלומרים שלהם אוזלים. ואכן, הייפליק לא מצדד בדעה שאנו מזדקנים או מתים משום שתאינו מיצו את מספר החלוקות שהוקצב להם. חיזוק להערכה זו הוא מוצא בעובדה שתאים של אנשים זקנים מאוד יכולים להכפיל את עצמם עוד מספר פעמים.

אין זאת שההזדקנות איננה פועל יוצא של מנגנון ביולוגי אחד ויחיד, וזו בלי ספק אחת הסיבות מדוע חידת הזדקנותנו ומותנו נותרה בעינה גם בסוף המאה ה-.20 ואולי טוב שלא פתרנו את החידה הגדולה הזאת, מפני שהארכת החיים אוצרת בחובה דילמות לחברה שאינן פחות קשות מאלה שהציב לפנינו המוות.

לדעת הייפליק, “הוויכוחים המתנהלים היום על השימוש במערכות משוכללות לקיום החיים ועל הזכות להפיל, אינם ולא כלום לעומת הדילמות האתיות שיתעוררו אם תינתן לנו היכולת להאט את תהליך ההזדקנות או להאריך את משך החיים”. לדוגמה, חיסול מחלות הסרטן והלב יאריך את תוחלת חיינו ב-17 שנה. משמעות הדבר הגדלת ההוצאה הפדרלית (בארה”ב) על בריאות (והוצאות סיעוד) ב-85 מיליארד דולר בשנה (במחירי הדולר של 1983). יתר על כן, אם כל אדם יוכל לבחור לעצמו באיזה גיל לעצור את תהליך הזדקנותו תיווצר מבוכה לא קטנה, שכן, שואל הייפליק, “כיצד עלי להתייחס להורי הצעירים ממני, לילדי הזקנים ממני ולאחי המזקינים בקצבים שונים?” מכאן: “הבעיות שמעוררת היכולת לבלום את תהליך ההזדקנות, או אפילו להאט אותו, יהיו אדירות ומזיקות לפרט ולחברה הרחבה”.

וכאילו לא די בכך, הייפליק מזהיר שבעיות אלה יהיו כאין וכאפס לעומת תמותה המונית מתת תזונה, מלחמות, עוני ושואות דמוגרפיות ואקולוגיות, שיהיו מנת חלקנו אם וכאשר נהיה בני אלמוות. במקום לעסוק בהאטת הזקנה, הייפליק ממליץ לחתור “למקסימיזציה של תוחלת החיים האנושית באמצעות חיסולן של סיבות המוות המובילות העכשוויות”. התרחיש הרצוי בעיניו הוא זה, “שבו כל בני האדם מגיעים למשך החיים המרבי, כשהם מחוננים עדיין בכל כוחות הגוף והנפש שלהם, והמוות יבוא במהירות כאשר נתקרב, נאמר, ליום הולדתנו ה-.”115

אם אכן יתממש התרחיש הזה, יעמדו לרשותנו 3,473,840,000 שניות, שהן 60,474,240 דקות, שהן 41,996 ימים. זה המון זמן למי  שיודעים להפוך זמן כרונולוגי לזמן איכותי.
ספרו של צבי ינאי “החיפוש האינסופי: שיחות עם מדענים” ראה אור בספריית אופקים, הוצאת עם עובד

{הופיע בעיתון הארץ, 5/7/2000{

אתר הידען היה חלק מפורטל IOL מקבוצת הארץ