חוקרי אוניברסיטת בר־אילן הראו כי החלבון TMED9 מחבר בין שני מסלולים מרכזיים בתגובת התא לעקה. בתרביות DIPG שמקורן בחולים, הפחתת TMED9 צמצמה את מספר התאים החיים, את יכולת ההתחדשות ואת הנדידה. עדיין מדובר במחקר קדם־קליני, ולא בטיפול שנוסה בילדים.
גידולים סרטניים חיים בסביבה עוינת. הם גדלים במהירות, צורכים כמויות גדולות של חמצן וחומרי מזון, ולעיתים סובלים ממחסור באספקת דם ומצטברות בהם כמויות גדולות של חלבונים פגומים או מקופלים בצורה לא תקינה. תאים בריאים מפעילים במצב כזה מערכות חירום שנועדו להשיב את האיזון. מחקר חדש מאוניברסיטת בר־אילן מראה כי תאי גידול יכולים לרתום אחת ממערכות ההישרדות האלה לטובתם – ובמרכזה נמצא החלבון TMED9.
המחקר, בהובלת ד"ר מורן דבלה-לויט מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר־אילן, יחד עם חן לנצ'יסקי, ארין מוחמד מג'אדלי, ד"ר אירנה ברונשטיין-ברגר וחוקרים נוספים, פורסם בכתב העת Cellular & Molecular Biology Letters. החוקרים התמקדו בתגובה לעקה ברשתית האנדופלזמטית – אברון תאי שבו חלבונים רבים מתקפלים, עוברים עיבוד ובקרת איכות לפני שהם נשלחים ליעדם.
מערכת החירום של מפעל החלבונים
כאשר מצטברים ברשתית האנדופלזמטית חלבונים שאינם מקופלים כראוי, התא מפעיל את תגובת החלבונים הלא־מקופלים, UPR. זוהי מערכת בקרה בעלת שלושה ענפים מרכזיים – IRE1, PERK ו-ATF6. מטרתה הראשונית היא להקטין את העומס, לשפר את קיפול החלבונים ולהחזיר את התא לתפקוד תקין. אם העקה חמורה מדי ואינה נפתרת, אותה מערכת יכולה לעבור מתוכנית הצלה לתוכנית שמובילה למוות תאי מתוכנת.
החוקרים גילו כי TMED9 ממלא תפקיד מקשר בין שניים מענפי ה-UPR. תחת עקה, מסלול IRE1 מפעיל את XBP1s, שמגביר את ייצור TMED9. בתורו, TMED9 מייצב את החלבון ATF6 ומגן עליו מפירוק תלוי־יוביקוויטין בפרוטאוזום. כך נשמרת פעילותו של ATF6, והוא יכול להפעיל גנים המסייעים לתא להתמודד עם העומס.
בניסויים בתאים שאינם סרטניים, הסרת TMED9 לא גרמה נזק בולט בתנאים רגילים. אולם כאשר החוקרים יצרו עקה ברשתית האנדופלזמטית, תאים חסרי TMED9 איבדו מהר יותר את ATF6 והראו עלייה במוות תאי ובאפופטוזיס. כלומר, TMED9 אינו רק "מטען" שעובר בין הרשתית האנדופלזמטית לגולג'י, אלא חלק ממנגנון ההישרדות של התא בזמן עקה.
הסרטן מנצל את מערכת ההצלה
מנגנון שמגן על תא בריא עלול להפוך ליתרון עבור תא סרטני. תאים סרטניים נמצאים לעיתים קרובות בעקה מתמשכת בגלל קצב חלוקה גבוה, מחסור בחמצן ובחומרי מזון ועומס על מערכת ייצור החלבונים. המחקר מראה כי הם יכולים לנצל את מסלול IRE1–XBP1–TMED9–ATF6 כדי לעמוד בתנאים האלה.
בניתוח נתוני ביטוי גנים מגידולי מוח בילדים נמצא כי בגידולי גליומה בדרגה 4 הייתה פעילות גבוהה יותר של מסלול IRE1 ורמה גבוהה יותר של TMED9 בהשוואה לגידולים בדרגה 2. לאחר מכן עברו החוקרים לשתי תרביות תאים שמקורן בחולי DIPG – diffuse intrinsic pontine glioma, גידול מפושט בגזע המוח המופיע בעיקר בילדים ונחשב לאחד מגידולי המוח הקשים ביותר לטיפול.
כאשר החוקרים עיכבו את IRE1, חלה ירידה של בערך פי שניים בשחבור XBP1 ובביטוי TMED9 בשתי תרביות ה-DIPG. כאשר הפחיתו ישירות את TMED9 באמצעות siRNA, מספר התאים החיים ירד.
ההשפעה נראתה גם בשתי תכונות הקשורות לאגרסיביות של הגידול. יכולת תאי DIPG ליצור נוירוספֵרות – כדוריות תאים המשמשות מדד ליכולת התחדשות עצמית – ירדה ב-41% וב-33% בשתי התרביות. במבחן נדידה דרך ממברנה, הפחתת TMED9 הקטינה את יכולת הנדידה ב-49% וב-38%, בהתאמה.
הממצאים אינם מוכיחים ש-TMED9 הוא "מתג" יחיד של המחלה, אך הם מחזקים את האפשרות שתאי הגידול תלויים במנגנון הזה כדי לשרוד עקה ולשמר תכונות של התחדשות ונדידה.
מדוע DIPG קשה כל כך לטיפול
DIPG מתפתח בגזע המוח, אזור צפוף וחיוני השולט בין היתר בנשימה, בתנועה ובתפקודים עצביים בסיסיים. המיקום הופך כריתה כירורגית של הגידול לבלתי אפשרית ברוב המקרים. במאמר מציינים החוקרים כי המחלה מופיעה בדרך כלל בילדים בני 5 עד 10, וכי זמן ההישרדות החציוני הוא כ-11 חודשים מהאבחון. הקרנות עשויות להביא להקלה זמנית, אך אינן מרפאות את המחלה.
בגלל הקושי הזה, כל מנגנון ביולוגי שעליו הגידול נשען עשוי להפוך למטרה למחקר טיפולי. המחקר החדש גם ממשיך קו עבודה קודם של הקבוצה, שבחן את TMED9 כמטרה אפשרית בגידולי מוח.
עדיין לא טיפול
בהודעת אוניברסיטת בר־אילן נמסר כי בשיתוף פרופ' חיה ברודי והדוקטורנטית אלאא דאוד סרסור זוהה גם חומר המעכב את פעילות TMED9 בתאי סרטן, וכי בתנאי מעבדה העיכוב האט ואף בלם את התפתחות התאים האלימים. עוד נמסר כי הוגשה בקשת פטנט.
עם זאת, חשוב להפריד בין האפשרות הטיפולית לבין מה שהוכח במחקר הנוכחי. הנתונים המפורטים במאמר מבוססים בעיקר על מניפולציות גנטיות, מעכבי מסלולים ותרביות תאים. אין בו ניסוי קליני בילדים, וגם לא מוצגת בו הוכחה לכך שתרופה נגד TMED9 מצליחה להגיע לגידול בגזע המוח, לפעול בו בבטחה ולהאריך חיים בבעל חיים או באדם.
יש גם שאלה ביולוגית עקרונית: TMED9 הוא חלק ממערכת תקינה המסייעת לתאים להתמודד עם עקה. לכן טיפול עתידי שיפגע בו יצטרך לפגוע בתאי הגידול יותר מאשר ברקמות בריאות. בנוסף, כל תרופה המיועדת לגידול מוח צריכה להתמודד עם מחסום הדם־מוח.
לכן הממצא העיקרי בשלב זה אינו "תרופה חדשה לסרטן מוח בילדים", אלא זיהוי מפורט של תלות אפשרית של תאי הגידול במנגנון עקה תאי. זהו שלב חשוב בדרך לפיתוח טיפול, אך הדרך ממטרה מולקולרית לתרופה בטוחה ויעילה עדיין ארוכה.
שאלות ותשובות
מהו TMED9? TMED9 הוא חלבון ממברנלי ממשפחת p24 המעורב בתעבורת חלבונים בין הרשתית האנדופלזמטית למערכת הגולג'י. המחקר מצא כי בזמן עקה הוא גם מסייע לייצב את ATF6 וכך תומך בתגובת ההישרדות של התא.
מה גילו החוקרים בתאי DIPG? הפחתת TMED9 בשתי תרביות שמקורן בחולים הפחיתה את מספר התאים החיים, צמצמה את יצירת הנוירוספֵרות ב-41% וב-33%, והקטינה את יכולת הנדידה ב-49% וב-38%.
האם נמצאה תרופה לילדים עם DIPG? לא. המחקר הוא קדם־קליני ומתבסס על תאים וניתוחי ביטוי גנים. הודעת האוניברסיטה מדווחת על חומר המעכב TMED9 ועל בקשת פטנט, אבל עדיין אין הוכחה קלינית לבטיחות או ליעילות בחולים.
מדוע הממצא בכל זאת חשוב? מפני שהוא מסביר כיצד תאי גידול משתמשים במנגנון ההתמודדות של התא עם עקה כדי להישאר בחיים. תלות כזו עשויה בעתיד לספק נקודת תורפה שאפשר יהיה לתקוף באופן ממוקד.
המאמר המדעי
Lenchisky C., Muhammad Majadly A., Bronshtein Berger I. et al. “IRE1–XBP1-driven induction of TMED9 stabilizes ATF6 during ER stress to promote cell survival”. Cellular & Molecular Biology Letters 31, 100 (2026).
DOI: https://doi.org/10.1186/s11658-026-00931-x
מאמר קודם של הקבוצה על TMED9 וגידולי מוח: Daoud Sarsour A. et al. “Targeting the Cargo Receptor TMED9 as a Therapeutic Strategy Against Brain Tumors”. Cells 14, 772 (2025). https://doi.org/10.3390/cells14110772
עוד בנושא באתר הידען
נלחמים בסרטן האלים ביותר שאין לו תרופה https://www.hayadan.org.il/fighting-the-most-violent-cancer-that-has-no-cure-3110184
כנגד ארבעה תאים – מדוע אין כיום בנמצא תרופה יעילה לטיפול בסרטן המוח מסוג גליובלסטומה? https://www.hayadan.org.il/why-is-there-currently-no-effective-cure-for-glioblastoma-brain-cancer-1410191
לקלף את השכבות מגידולי המוח https://www.hayadan.org.il/%D7%9C%D7%A7%D7%9C%D7%A3-%D7%90%D7%AA-%D7%94%D7%A9%D7%9B%D7%91%D7%95%D7%AA-%D7%9E%D7%92%D7%99%D7%93%D7%95%D7%9C%D7%99-%D7%94%D7%9E%D7%95%D7%97-%D7%9E%D7%A1%D7%A2-%D7%94%D7%A7%D7%A1%D7%9D-%D7%94
סמן הנחושת יכול לשנות את פני המאבק בסרטן https://www.hayadan.org.il/582101
לפרסום המקורי: פתיחת הפרסום המקורי