גנים חשובים, ולא נזק לתא ולדנ"א, הם הגורמים להזדקנות
מאת מלינדה וונר
הזִקנה מייסרת את כל היצורים על פני כדור הארץ, וכולם חולמים על תרופה. אבל אפילו לאחר עשרות שנות מחקר, נותרה ההזדקנות, במידה רבה, תעלומה. כעת, ממצאים חדשים מעידים שיש סיבה טובה למבוי הסתום שאליו נקלע המחקר: ייתכן שמדענים פשוט חקרו את הסיבות הלא נכונות. עדויות חדשות מורות שהזקנה אינה תוצאה של הצטברות נזקים גנטיים ותאיים, אלא תוצאה של שיבוש תוכנות גנטיות המבקרות את תהליכי התפתחות.
במשך 50 שנה שלטה בתחום המחקר הזה הסברה שההזדקנות נגרמת כתוצאה ממצבי עקה ומצורות פעילות של חמצן: "רדיקלים חופשיים" הנוצרים באופן טבעי כתוצרי לוואי של חילוף החומרים בגוף. מחקרים שנערכו על התולעת Caenorhabditis elegans הראו שהפחתת החשיפה לצורוני חמצן פעילים מאריכה את תוחלת החיים שלה, וזני תולעים שהאריכו חיים היו גם עמידים יותר למצבי דחק. אך רק מחקרים מעטים קשרו באופן החלטי בין נזק שנגרם מחמצון לבין שינויים בפעילות התא.
מדענים אף הבחינו בשינויים גנטיים פנימיים המתלווים לתהליך ההזדקנות. אצל עכברים מזדקנים, נעשה הגן p16INK4a, המבקר התחדשות וגדילת תאים, פעיל יותר ברוב הרקמות. הגן מונע התחדשות תקינה של התאים בתגובה לפציעה או למחלה כפי שקורה בתאים צעירים יותר. כמו כן, בתאי גזע בשרירים של עכברים מבוגרים, בניגוד לאלה של עכברים צעירים, מצטברים תצמידי חלבונים המשנים את השריר, עם הזמן, ועושים אותו לרקמה סיבית ושומנית.
עם זאת, הממצאים לא הצליחו לערער את הסברה שהזדקנות היא תוצאה של נזקים מצטברים, משום שהשינויים הגנטיים האלה עשויים להיות תוצאת ההזדקנות ולא הגורם לה. "זה תמיד האתגר, לנסות ולהבדיל בין סיבה לבין תוצאה," אומר בריאן קנדי, ביוכימאי באוניברסיטת וושינגטון. מחקרים אמנם הראו ששינוי רמת הביטוי של גנים מסוימים יכול להשפיע על תוחלת החיים של יצורי חי, אבל לא ברור אם הגנים האלה מעורבים גם בתהליך ההזדקנות הטבעי.
ואולם, מאמר שפורסם בעיתון המדעי Cell, טוען שתוכנות גנטיות אכן גורמות להזדקנות. מדענים באוניברסיטת סטנפורד ובאוניברסיטת קולורדו בבולדר השוו בין הגנים המופעלים בתולעים צעירות ובין הגנים הפועלים בתולעים זקנות. הם מצאו יותר מ-1,000 גנים שהראו שינויים ברמת הביטוי, אך רובם פעלו תחת בקרה של שלושה גנים בלבד: ELT-3, ELT-5 ו-ELT-6. גנים אלו הם גורמי שעתוק, כלומר מתגים מולקולריים המפעילים ומכבים גנים אחרים. "היו מאות גורמים שהשתבשו, אבל כולם הובילו אל שלושת גורמי השעתוק האלה," המעורבים בהתמיינות של תאים מיוחדים המצויים בממברנות שונות בגוף, מסביר סטיוארט קים, ביולוג התפתחותי באוניברסיטת סטנפורד ואחד ממחברי המאמר. נמצאו גם הבדלים ברמת הביטוי של שלושת גורמי השעתוק האלה עצמם בהשוואה בין תולעים צעירות לתולעים זקנות.
כדי לראות אם נזקים מצטברים משפיעים בסופו של דבר על גורמי השעתוק האלה, חשפו המדענים את התולעים לעקה חמצונית, לזיהום ולקרינה, אך דבר מכל אלה לא השפיע על ביטוי הגנים. נראה שהשינויים הם "שינויים פנימיים בגנום התולעת," אומר קים, ואינם מושפעים מבחוץ. זאת ועוד, כשעצרו החוקרים את ביטוי הגנים ELT-5 ו-ELT-6, שפעילותם מוגברת בדרך כלל בגיל מבוגר, עלתה תוחלת החיים של התולעים ב-50%. "הייתי לגמרי מופתע," אומר קים.
ממצאי המחקר תואמים גם את הדעה הרווחת המקשרת בין תוחלת החיים לבין צריכת קלוריות. החוקרים גילו ששלושת גורמי השעתוק מבוקרים באמצעות מסלול איתות דמוי אינסולין, השולט בשינויים המטבוליים של האורגניזם בתגובה לרעב. אחת הפעולות של המסלול דמוי האינסולין במצב של צריכת קלוריות מוגבלת, אומר קים, היא "לאתחל מחדש" את גורמי השעתוק ממשפחת ELT, או את הגנים המקבילים ביצורים אחרים, ולהחזיר אותם "למצב צעיר יותר." מדענים סבורים שהתרכובת הצמחית רֶסְוֶורָטְרול, המאריכה את תוחלת החיים של יוצרים מסוימים, מחקה את השפעתה של צריכת קלוריות מוגבלת ואף היא מאתחלת מחדש את מסלולי האיתות האלה.
קים אינו סבור שגורמי השעתוק מתוכנתים מראש כדי לגרום להזדקנות. הוא משער, במקום זאת, שפעילותם פשוט יוצאת מאיזון כשהתולעים מזדקנות. ככלות הכול, האבולוציה בוררת גנים שעוזרים לפרט להתרבות, אך מרגע שהאורגניזם עבר את גיל הרבייה, הוא כבר אינו נתון להשפעות הברירה הטבעית. "מערכות ביולוגיות שלמות נסחפות ויוצאות מאיזון כשלטבע כבר לא אכפת מהן," אומר קים. הגנים ELT-3, ELT-5 ו-ELT-6 עשויים למלא תפקיד חשוב בהתפתחותן של תולעים צעירות, אך לאחר שסיימו את תפקידם, פעילותם עלולה להשתבש, ו"סחף התפתחותי" זה, כפי שמכנה אותו קים, יכול לגרום להזדקנות.
המחקר אינו מוכיח שהזדקנות בתולעים נגרמת רק על ידי סחף התפתחותי, מעיר קנדי. ייתכן שגם נזקים מצטברים וגם סחף התפתחותי ממלאים תפקיד, וייתכן שמעורבים מסלולים גנטיים נוספים. אבל המאמר בהחלט מספק למדענים "חומר למחשבה באשר לגורמים לתהליך ההזדקנות," הוא אומר. "המרמק מביא לקדמת הבמה השערה חדשה שאפשר לבחון אותה ביתר פירוט."
מה משמעות הממצאים האלה לבני אדם? אם ההזדקנות היא בעיקרה תהליך גנטי, ייתכן שיהיה אפשר למנוע אותה ביום מן הימים. אין איש יודע אם גם הגנים המקבילים למשפחת ה-ELT באדם, המכונים גורמי שעתוק ממשפחת GATA, מעורבים בהזדקנות, וקים ועמיתיו מקווים להידרש לסוגיה זו בקרוב. "אנו יודעים כיצד מתרחשת ההתפתחות האנושית," אומר קים. "כעת עלינו לגלות אילו מסלולים אינם פועלים באופן תקין בבני אדם זקנים."
מלינדה וונר היא כתבת מן העיר ניו יורק.
המאמר פורסם בגליון דצמבר 2008 - ינואר 2009 של כתב העת סיינטיפיק אמריקן-ישראל