חוקרים אוסטרלים פיתחו שיטת CRISPR מהדור השלישי המאפשרת להפעיל ולכבות גנים ללא פגיעה ב-DNA, ומציעה דרך בטוחה יותר לטיפול במחלות כמו אנמיה חרמשית
צורה חדשה של CRISPR לעריכה אפיגנטית (epigenome editing), שפותחה ב-UNSW בסידני, מצביעה על דרך בטוחה יותר לטיפול במצבים תורשתיים כמו אנמיה חרמשית (sickle cell disease). במקביל, היא מספקת ראיות ברורות לכך שסמנים כימיים המחוברים ל-DNA, שנדחו זמן רב על ידי חלק מהחוקרים כשאריות פסיביות, ממלאים תפקיד פעיל בכיבוי גנים.
במשך שנים רבות, חוקרים התווכחו על תפקידן של קבוצות מתיל (methyl groups) - אשכולות כימיים קטנים הנמצאים על ה-DNA. חלקם האמינו שהן פשוט מצטברות באזורים שבהם גנים כבר לא פעילים, בעוד אחרים חשדו שהן המנגנון שמכבה את הגנים בפועל.
במחקר שפורסם ביולי 2025 בכתב העת Nature Communications, מדענים מ-UNSW, יחד עם שותפים מבית החולים לחקר ילדים St Jude (ממפיס), הדגימו שהסרת תגיות כימיות אלו יכולה להפעיל מחדש גנים מושתקים. התוצאות שלהם מראות שמתילציה של DNA (DNA methylation) אינה רק מלווה דיכוי גנטי אלא היא גורם ישיר לו.
"הראינו בצורה ברורה מאוד שאם מסירים את קורי העכביש, הגן נדלק," אומר פרופסור מרלין קרוסלי (Merlin Crossley), המחבר הבכיר של המחקר וסגן נשיא האוניברסיטה לאיכות אקדמית ב-UNSW.
"וכשהוספנו את קבוצות המתיל בחזרה לגנים, הם כבו שוב. אז, התרכובות האלה אינן קורי עכביש - הן עוגנים."
היסטוריה קצרה של CRISPR
CRISPR, ראשי תיבות של Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (חזרות פלינדרומיות קצרות מרווחות באופן סדיר ומקובץ), הוא הבסיס לעריכה גנטית מודרנית. הוא מאפשר לחוקרים לאתר קטעי DNA ספציפיים ולשנות אותם, לעתים קרובות על ידי החלפת חומר גנטי פגום בגרסאות מתפקדות.
הטכניקה מבוססת על מערכת הגנה טבעית שנמצאת בחיידקים, שהתגלתה לראשונה כאשר מדענים צפו במיקרואורגניזמים המגנים על עצמם מפני וירוסים על ידי חיתוך ה-DNA הפולש.
הדור הראשון של כלי CRISPR מעבדתיים עבד בדרך זו, על ידי חיתוך רצפי DNA כדי לנטרל גנים פגומים. הדור השני אפשר לחוקרים להתמקד ולתקן אותיות בודדות בקוד הגנטי. אך שתי הגישות כללו ביצוע חיתוכים בקוד הגנטי, מה שכרוך בסיכון לשינויים לא רצויים שעלולים לגרום לבעיות בריאותיות אחרות.
אך הדור השלישי - המכונה עריכה אפיגנטית - בוחן את פני השטח של הגנים הנמצאים בגרעין של כל תא בגוף. במקום לחתוך גדילי DNA כדי להסיר או לערוך גנים פגומים, שיטה זו מסירה קבוצות מתיל המחוברות לגנים מושתקים או מדוכאים.
אנמיה חרמשית
החוקרים אומרים שעריכה אפיגנטית יכולה לשמש לטיפול באנשים הסובלים מאנמיה חרמשית ומהפרעות דם תורשתיות דומות. אלו מחלות הנגרמות ממוטציות גנטיות המשנות את הצורה והתפקוד של תאי דם אדומים, ומובילות לכאב כרוני, נזק לאיברים ותוחלת חיים מופחתת.
"בכל פעם שחותכים DNA, יש סיכון לסרטן. ואם עושים טיפול גנטי למחלה לכל החיים, זה סוג רע של סיכון," אומר פרופ' קרוסלי.
"אבל אם נוכל לבצע טיפול גנטי שאינו כולל חיתוך גדילי DNA, אז נימנע מהמלכודות הפוטנציאליות הללו."
במקום חיתוך, השיטה החדשה משתמשת במערכת CRISPR מותאמת כדי להעביר אנזימים המסירים קבוצות מתיל מה-DNA - למעשה מסירה את הבלמים מגנים מושתקים. הגן לגלובין עוברי (fetal globin gene) ממלא תפקיד מכריע באספקת דם מחומצן לעובר המתפתח ברחם, והחוקרים אומרים שהפעלתו מחדש לאחר הלידה יכולה לספק פתרון אלגנטי לגן הגלובין הבוגר הפגום שגרם לאנמיה חרמשית.
"אפשר לחשוב על הגן לגלובין עוברי כעל גלגלי העזר באופני ילד," אומר פרופ' קרוסלי. "אנחנו מאמינים שנוכל להפעיל אותם שוב באנשים שזקוקים לגלגלים חדשים."
התמונה הכוללת
עד כה, כל העבודה להשגת זאת בוצעה במעבדה על תאים אנושיים במבחנה ב-UNSW ובממפיס.
המחברת השותפה למחקר, פרופסור קייט קווינלן (Kate Quinlan), אומרת שהתגלית מבטיחה לא רק לאנשים עם אנמיה חרמשית, אלא גם למחלות גנטיות אחרות שבהן הפעלה או כיבוי של גנים מסוימים על ידי שינוי קבוצות המתיל נמנעת מהצורך לחתוך גדילי DNA.
"אנחנו נרגשים מהעתיד של עריכה אפיגנטית, שכן המחקר שלנו מראה שהיא מאפשרת לנו להגביר את הביטוי הגנטי מבלי לשנות את רצף ה-DNA. טיפולים המבוססים על טכנולוגיה זו צפויים להיות בעלי סיכון מופחת להשפעות שליליות לא מכוונות בהשוואה ל-CRISPR מהדור הראשון או השני," היא אומרת.
בעוד מספר שנים - לאחר השלמת בדיקות בבעלי חיים וניסויים קליניים - רופאים המשתמשים בשיטה החדשה לטיפול באנמיה חרמשית יתחילו באיסוף חלק מתאי גזע הדם של המטופל המייצרים תאי דם אדומים חדשים.
במעבדה, הם ישתמשו בעריכה אפיגנטית כדי להסיר את התגיות הכימיות של המתיל מהגן לגלובין עוברי כדי להפעיל אותו מחדש. לאחר מכן, התאים הערוכים יוחזרו למטופל, שם הם מתיישבים בחזרה במח העצם ומתחילים לייצר תאי דם מתפקדים טוב יותר.
הדרך קדימה
בשלב הבא, החוקרים מ-UNSW ו-St Jude יבדקו את היעילות של גישות אלו במודלים של בעלי חיים, אך גם ינסו כלי CRISPR נוספים.
"אולי הדבר החשוב ביותר הוא שכעת אפשר למקד מולקולות לגנים בודדים," אומר פרופ' קרוסלי.
"כאן הסרנו או הוספנו קבוצות מתיל, אך זו רק ההתחלה. ישנם שינויים אחרים שאפשר לבצע שיגדילו את היכולות שלנו לשנות תפוקה גנטית למטרות טיפוליות וחקלאיות. זו ההתחלה של עידן חדש."
שאלות ותשובות
במה שונה עריכה אפיגנטית מעריכת CRISPR קודמת?
בדורות הראשון והשני של CRISPR חותכים את ה-DNA או מתקנים בו אותיות בודדות. בעריכה אפיגנטית, הדור השלישי, מסירים קבוצות מתיל מגנים מושתקים ואינם חותכים את ה-DNA, ולכן הסיכון לשינויים לא רצויים נמוך יותר.
מה הראה המחקר על קבוצות המתיל?
החוקרים הראו שהסרת קבוצות המתיל מהפעילה מחדש גנים מושתקים, והוספתן בחזרה כיבתה אותם שוב. לדבריהם, מתילציה של DNA היא גורם ישיר לכיבוי גנים ולא רק סימן נלווה.
כיצד השיטה עשויה לסייע לחולים באנמיה חרמשית?
השיטה נועדה להפעיל מחדש את הגן לגלובין עוברי, שמופעל בעובר ומושתק לאחר הלידה. הפעלה כזו עשויה לפצות על הגן הבוגר הפגום שגרם למחלה.
האם הטיפול כבר מתאים לבני אדם?
עדיין לא. עד כה העבודה בוצעה רק במעבדה, על תאים אנושיים במבחנה. השלב הבא הוא בדיקת השיטה במודלים של בעלי חיים, ורק לאחר מכן ניסויים קליניים.