מערכת האוביקוויטין, עליה זכו פרופ' צ'חנובר ופרופ' אברהם הרשקו בפרס נובל, יוצרת חלבון המעכב באופן דרמטי התפתחות של גידולים סרטניים
מאמר חדש של חתן פרס נובל בכימיה לשנת 2004 פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון, התפרסם ב-9 באפריל 2015 ב-CELL – כתב העת החשוב ביותר במדעי החיים – ומדווח על גילויים של שני חלבונים מדכאי-סרטן. בתמונה שלהלן אפשר לראות ההשפעה הדרמטית של חלבונים אלה על הגידול הסרטני: מעל שני הגידולים התחתונים (קבוצת הביקורת) נראות רקמות סרטניות שבהן הושרתה רמה גבוהה של אותם חלבונים.
המחקר נעשה במעבדתו של פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון. פרופסור צ'חנובר זכה בפרס נובל בכימיה לשנת 2004 (ביחד עם הפרופסורים הרשקו – גם הוא מן הטכניון – ורוז) על גילויה של מערכת האוביקוויטין, והמחקר הנוכחי הוא המשכה של אותה תגלית. את המחקר הובילה עמיתת המחקר הד"ר ילנה קרבצובה איבנצב, והיו שותפים לו תלמידי ועמיתי מחקר נוספים ורופאים מהמרכזים הרפואיים רמב"ם, כרמל, והדסה העוסקים בחקר גידולים ובטיפול בהם.
מערכת האוביקוויטין והקודמן p105
מערכת האוביקוויטין היא מרכיב חשוב וחיוני בחיי התא, שכן היא אחראית לפירוקם של חלבונים משובשים העלולים להזיק לתא ולרקמה. מערכת זו מתייגת חלבונים אלו ומשגרת אותם לפירוק במכלול חלבוני הנקרא פרוטאזום.
ככלל, החלבונים המגיעים לפרוטאזום מפורקים כליל, אולם ישנם חריגים, ובמחקר הנוכחי נבחן הקוֹדְמָן (precursor) p105. מתברר כי p105 אכן מפורק במקרים מסוימים בעקבות תיוגו על ידי מערכת האוביקוויטין, אך במקרים אחרים הוא רק נחתך ומקוצר והופך לחלבון בשם p50.
p50 הוא אחד המרכיבים של חלבון NF-κB – שנמצא כגורם המקשר בין דלקת לסרטן. השערת הקשר בין תהליכים דלקתיים לסרטן הועלתה לראשונה בשנת 1863 על ידי הפתולוג הגרמני רודולף וירכו, והוּכחה במרוצת השנים בשורה של מחקרים. מאז גילויו של NF-κB ב-1986 פורסמו אלפי מאמרים הקושרים אותו להתפתחות גידולים סרטניים. חלבון זה מעורב בגידולים ממאירים מסוגים שונים (ערמונית, שד, ריאה, ראש וצוואר, מעי גס, מוח ועוד) בכמה דרכים מקבילות: NF-κB [א] מעכב את האפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) החיוני לפעילות תקינה של הגוף; [ב] מאיץ את החלוקה הבלתי מבוקרת של התאים הסרטניים; [ג] מסייע ביצירת כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) החיוניים לגידול, ו[ד] מעצים את עמידותם של התאים הסרטניים לטיפולי הקרנה וכימותרפיה.
מנגנון קבלת ההחלטות של התא
כאמור, הקודמן p105 (הקשור ל-NF-κB) 'מטופל' על ידי מערכת האוביקוויטין באחת משתי דרכים הפועלות במקביל ומצויות בשיווי משקל: [1] פירוק או [2] קיצור והפיכה ל-p50. המחקר הנוכחי מפענח את 'מנגנון קבלת ההחלטות' המכריע בין שתי האפשרויות: כאשר רכיב של מערכת האוביקוויטין בשם KPC1 מעורב בתהליך ומצמיד אוביקוויטין ל-p105, החלבון יינצל מפירוק ויהפוך ל-p50. כאשר האוביקוויטיניזציה מתרחשת ללא KPC1, p105 יפורק.
להכרעה בין שתי האופציות הללו השלכות דרמטיות על התא, שכן נוכחות גבוהה של KPC1 (המוביל לתהליך האמור) ושל p50 (תוצר התהליך), תוך הפרה של שיווי המשקל הנורמלי בין התהליכים, מדכאת את הגידול הסרטני ומגנה על הרקמה הבריאה. במחקר הנוכחי, שנעשה במודלים של גידולי אדם שגודלו בעכברים, אך גם בדגימות של גידולי אדם, התגלה קשר חזק בין דיכוי ממאירוּת לבין שני חלבונים אלו, ולפיכך ברור כי הגברת נוכחות של p50 ברקמה עשויה להגן עליה מפני גידולים סרטניים.
פרופסור צ'חנובר, המכהן גם כנשיא האגודה למלחמה בסרטן, מציין כי "דרושות עוד שנים רבות כדי לבסס את המחקר ולהבין היטב את המנגנונים שמאחורי דיכוי הגידולים. פיתוח תרופה המבוססת על התגלית הוא אפשרות, אם כי לא ודאית, ובכל מקרה הדרך לשם ארוכה ולא פשוטה."
מחקר המשך של קבוצת צ'חנובר, שפורסם ב-Cancer Cell International ב-2023, מצא כי p50 שנוצר בתהליך זה יוצר צורה כפולה (p50:p50) המעוררת ביטוי של הציטוקינים CCL3, CCL4 ו-CCL5, שמגייסים מקרופאגים ותאי NK המגבילים את גידול הגידול, וכי p50 מדכא גם את הביטוי של PD-L1. הממצאים התקבלו בתרביות תאים ובמודלים של גידולי אדם שהושתלו בעכברים.
הכתבה עודכנה באוקטובר 2026 כדי לשקף מחקר מ-2023 שחיזק את הממצאים.
שאלות ותשובות
אילו חלבונים מדכאי סרטן גילו החוקרים?
הצוות של פרופסור-מחקר אהרן צ'חנובר מהטכניון גילה כי נוכחות גבוהה של שני חלבונים, KPC1 ו-p50, מדכאת את הגידול הסרטני ומגנה על הרקמה הבריאה.
מהו הקודמן p105 ומה קורה לו בתא?
p105 הוא חלבון שמערכת האוביקוויטין מטפלת בו באחת משתי דרכים: פירוק בפרוטאזום, או חיתוך וקיצור שהופכים אותו לחלבון p50. ההכרעה בין שתי הדרכים תלויה בנוכחות KPC1.
מה תפקידו של KPC1?
KPC1 הוא רכיב של מערכת האוביקוויטין. כאשר הוא מצמיד אוביקוויטין ל-p105, החלבון נחסך מפירוק והופך ל-p50, ואילו אוביקוויטיניזציה ללא KPC1 מובילה לפירוק של p105.
מדוע NF-κB קשור לסרטן?
NF-κB הוא חלבון המקשר בין דלקת לסרטן. הוא מעכב מוות תאי מתוכנת, מאיץ חלוקה בלתי מבוקרת של תאים סרטניים, מסייע ביצירת כלי דם חדשים לגידול ומעצים את עמידות התאים לטיפולי הקרנה וכימותרפיה.
האם כבר קיימת תרופה המבוססת על הגילוי?
לא. לדברי פרופסור צ'חנובר, פיתוח תרופה המבוססת על התגלית הוא אפשרות לא ודאית, והדרך לשם ארוכה ולא פשוטה.