מחקר בהובלת האוניברסיטה העברית מגלה מנגנון נוסף שבו p53, המכונה "שומר הגנום", מגן על התא: כאשר פעילותו אובדת, ייצור ה-RNA מזנק וצורך את מאגר הנוקלאוטידים הדרוש לשכפול DNA. המחסור גורם לעקת שכפול, לשברים כרומוזומליים ואף לאירועים קיצוניים של התרסקות כרומוזומים
p53 הוא אחד החלבונים הנחקרים ביותר בביולוגיה של הסרטן. במשך עשרות שנים הוא מוכר בעיקר כ"שומר הגנום": כאשר DNA בתא ניזוק, p53 יכול לעצור את מחזור התא, לאפשר למנגנוני התיקון לפעול, ובמקרים חמורים להפעיל מוות תאי מתוכנת.
מחקר חדש בהובלת ויסאם זעתרה ופרופ' בת־שבע כרם מהאוניברסיטה העברית חושף תפקיד נוסף של p53: שמירה על האיזון בין כמות ה-RNA שהתא מייצר לבין חומרי הגלם הדרושים לו כדי לשכפל את ה-DNA.
המחקר, שפורסם בכתב העת Molecular Cell, מראה שכאשר פעילות p53 אובדת, התא מתחיל לייצר כמויות חריגות של RNA. התהליך הזה צורך כמויות גדולות של נוקלאוטידים – אבני הבניין שמשמשות הן ל-RNA והן ל-DNA.
התוצאה היא תחרות על חומרי הגלם: ל-RNA יש יותר, ול-DNA פחות.
כשייצור RNA פוגע בשכפול DNA
נוקלאוטידים הם יחידות הבסיס שמהן בנויים DNA ו-RNA.
כאשר תא עומד להתחלק, הוא חייב להעתיק את כל ה-DNA שלו. לשם כך נדרשת אספקה גדולה ומאוזנת של נוקלאוטידים.
החוקרים מצאו שבתאים שאיבדו p53 מתרחש תעתוק־יתר – hypertranscription – כלומר ייצור מוגבר מאוד של RNA.
ייצור ה-RNA המוגבר צורך את מאגר הנוקלאוטידים, ובשלב שבו התא מנסה לשכפל את ה-DNA כבר אין די חומרי גלם זמינים.
מכאן מתחילה שרשרת של נזקים.
מזלג השכפול נתקע
שכפול DNA אינו תהליך רציף ופשוט. אנזימים מתקדמים לאורך המולקולה ויוצרים עותקים חדשים, במבנים המכונים מזלגות שכפול.
כאשר חסרים נוקלאוטידים, ההתקדמות מואטת או נעצרת.
מצב כזה מכונה עקת שכפול.
החוקרים מצאו כי אובדן p53 והמחסור שנוצר בנוקלאוטידים מובילים לשברים ב-DNA, לפגיעה בטלומרים – המבנים המגינים על קצות הכרומוזומים – ולהיווצרות מיקרו־גרעינים, גופיפים קטנים המכילים חלקי DNA או כרומוזומים שנותקו מן הגרעין הראשי.
אלה אינם רק סימנים לנזק: הם יכולים בעצמם ליצור תנאים להתפתחות שינויים גנומיים נוספים.
כאשר כרומוזום מתנפץ
אחת התוצאות הקיצוניות שנבדקו במחקר היא כרומוטריפסיס (chromothripsis).
במצב זה כרומוזום או חלקים ממנו נשברים לעשרות ואף למאות מקטעים בתוך אירוע אחד, ולאחר מכן התא מחבר חלק מן השברים מחדש – לעיתים בסדר שגוי.
במקום הצטברות הדרגתית של מוטציה אחר מוטציה, אירוע כזה יכול לשנות חלק גדול מן הגנום בבת אחת.
כרומוטריפסיס נמצא בגידולים סרטניים רבים, והוא עשוי ליצור מחיקות, הכפלות וסידורים חדשים של DNA שמעניקים לתאים מסוימים יתרון בהתפתחות הגידול.
המחקר החדש מצביע על דרך שבה אובדן p53 עשוי ליצור את התנאים שמובילים לאירועים קטסטרופליים כאלה.
תאים מאנשים עם תסמונת לי־פראומני
אחד המודלים החשובים במחקר היה תאים שנלקחו מאנשים עם תסמונת לי־פראומני.
זוהי תסמונת תורשתית נדירה שבה קיימת מוטציה מזיקה בעותק אחד של הגן TP53, והיא מלווה בסיכון גבוה לפתח סוגים שונים של סרטן.
מעקב אחר התאים הללו לאורך זמן איפשר לחוקרים לבחון שלבים מוקדמים שבהם מתחילים להופיע תעתוק־יתר, עקת שכפול ואי־יציבות גנומית.
החוקרים בדקו גם סוגים נוספים של תאים אנושיים, ובהם תאי אפיתל ותאי שד, ומצאו בהם את אותו מנגנון בסיסי.
בנוסף, ניתוח של אלפי גידולים מ־31 סוגי סרטן הראה כי גידולים שבהם p53 פגוע או חסר נוטים גם להציג רמות גבוהות במיוחד של ייצור RNA.
החזרת חומרי הגלם הפחיתה את הנזק
אחת השאלות החשובות הייתה האם המחסור בנוקלאוטידים הוא באמת הגורם לנזק – או רק תוצאה נלווית.
כדי לבדוק זאת הוסיפו החוקרים לתאים נוקלאוזידים, שהם חומרי מוצא שמהם התא יכול לייצר נוקלאוטידים.
התוצאה הייתה ירידה בעקת השכפול ובנזק ל-DNA.
גם כאשר החוקרים הפחיתו את רמת התעתוק המוגברת, הנזק ירד.
שני הניסויים מחזקים את הקשר הסיבתי: אובדן p53 גורם לתעתוק־יתר, התעתוק צורך את מאגר הנוקלאוטידים, והמחסור פוגע בשכפול ה-DNA.
עוד תפקיד ל"שומר הגנום"
כבר בעבר עסקנו בידען בשאלה כיצד p53 מגן על החומר הגנטי. מחקרים קודמים הראו, למשל, כי p53 ו-p21 משתתפים במנגנון שמרסן יצירת מוטציות בזמן שכפול DNA, וכן כי p53 ממלא תפקיד נוסף בשמירה על האפיגנום.
המחקר החדש מוסיף שכבת הגנה אחרת: p53 אינו רק מגיב לנזק שכבר נגרם, אלא מסייע מלכתחילה לוודא שלתא יהיו די חומרי גלם לשכפול תקין של הגנום.
עדיין לא טיפול בסרטן
היכולת להפחית את הנזק באמצעות הוספת נוקלאוזידים אינה אומרת שמתן נוקלאוזידים לחולים הוא טיפול אפשרי.
הניסויים נערכו בתאים, והמטבוליזם של נוקלאוטידים בגידול סרטני ובגוף שלם מורכב בהרבה.
יתר על כן, גם תאים סרטניים עצמם זקוקים לנוקלאוטידים כדי להתחלק.
המשמעות העיקרית של הממצא בשלב זה היא זיהוי נקודת תורפה חדשה: תאים שאיבדו p53 עשויים להיות תלויים במיוחד בדרכים שבהן הם מייצרים, צורכים ומאזנים נוקלאוטידים.
בעתיד ניתן יהיה לבדוק אם אפשר לנצל את התלות הזאת באופן סלקטיבי נגד תאים סרטניים.
שאלות ותשובות
מהו p53? p53 הוא חלבון מדכא גידולים שמופעל בתגובה לנזק ל-DNA ויכול לעצור חלוקת תאים, לאפשר תיקון או להפעיל מוות תאי. הגן המקודד לו נקרא TP53.
מה גילו החוקרים? כאשר p53 חסר, התא מייצר יותר מדי RNA. הייצור המוגבר צורך נוקלאוטידים, ולכן נשארת כמות לא מספקת לשכפול DNA.
מהי עקת שכפול? זהו מצב שבו מנגנון שכפול ה-DNA מתקשה להתקדם. הוא עלול לגרום לעצירת מזלגות השכפול, לשברים ולשינויים כרומוזומליים.
האם הממצא מציע טיפול חדש בסרטן? עדיין לא. המחקר חושף מנגנון בסיסי ונקודת תורפה אפשרית, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לבדוק אם ניתן לתרגם אותו לטיפול.
עוד בנושא באתר הידען
מדעני מכון ויצמן גילו מנגנון אבטחה גנטי המונע התפרצות מוטציות
פוענח מנגנון שמאפשר לסרטן השד לשלוח גרורות למוח
לפרסום המקורי: פתיחת הפרסום המקורי