‫אפיגנטיקה: המתגים הסמויים של הנפש / אריק ג' נסטלר‬

חוויות החיים עשויות לעורר מחלות נפש בדרך מפתיעה: הן יוצרות שינויים "אֶפּיגֵנֵטיים" במוח המפעילים ומכבים גנים בלי לשנות את הגנים עצמם 

מאט הוא מורה להיסטוריה. אחיו התאום, גרג, מכור לסמים. (השמות שונו כדי למנוע זיהוי.) הבנים גדלו באזור בוסטון והצליחו יפה בבית הספר התיכון: הם היו תלמידים טובים, הצליחו לא רע בספורט והסתדרו היטב עם חבריהם. כמו צעירים רבים, חטאו האחים פה ושם בבירה או בסיגריה, וגם במריחואנה. כשהגיעו לקולג', התנסו בקוקאין. את גרג, ההתנסות הזאת הורידה מן הפסים.

בהתחלה, עוד הצליח לתפקד באופן נורמלי, להשתתף בשיעורים ולשמור על קשרים עם חברים. אך עד מהרה היה הסם לדבר החשוב בחייו. גרג נשר מן הלימודים ועבד בכמה וכמה עבודות פשוטות בזבנות ובמזללות מזון מהיר. לעתים רחוקות החזיק מעמד בעבודה יותר מחודש-חודשיים ובדרך כלל פוטר כי נעדר יותר מדי או התווכח עם לקוחות וחברים לעבודה. התנהגותו נעשתה יותר ויותר בלתי צפויה – לעתים אלימה – והוא נעצר פעם אחר פעם על גנבות שביצע כדי לממן את התמכרותו. כל ניסיונות השיקום כשלו, ובגיל 33, כשבית משפט שלח אותו להערכה בבית חולים פסיכיאטרי, היה גרג דר רחוב חסר כול: מנותק ממשפחתו ומשועבד להתמכרותו.

מה גרם לגרג להיות רגיש כל כך לשירת הסירנה של הקוקאין, עד כדי כך שהסם הרס את חייו? וכיצד ניצל אחיו התאום, החולק אתו אותם הגנים בדיוק, מגורל דומה? כיצד קורה שבני אדם מסוימים הנחשפים לסם נידונים להתמכרות לכל החיים, ואילו אחרים יכולים להשליך את משובות הנעורים מאחורי גוום ולהמשיך בחיים מלאים ופוריים?

השאלות האלה אינן חדשות, אבל חוקרי המוח מתחילים לפתח גישה חדשה למציאת התשובות, והם נעזרים לשם כך בתגליות מתחומים אחרים. בעשר השנים האחרונות, במסגרת המחקר הביולוגי על התפתחות העוּבּר ועל סרטן, נחשף מערך נרחב של מנגנונים מולקולריים המאפשרים לסביבה לשנות התנהגות של גנים בלי לשנות את המידע שהם מכילים. הגנים אינם עוברים מוטציות, אלא שינויים "אֶפּיגֵנֵטיים" המשפיעים על רמת הפעילות של הגן. השינויים האלה עשויים לעתים להתקבע לכל החיים.

במעבדה שלי, ובמעבדות אחרות העוסקות בתחום, מגלים כעת סימנים לכך ששינויים אפיגנטיים הנגרמים עקב צריכת סמים או מתח מתמיד משנים את האופן שבו המוח מגיב להתנסות: אם ביכולת התאוששות מהירה או אם בכניעה להתמכרות, לדיכאון, או להפרעות פסיכיאטריות אחרות. אף שאנו מצויים רק בשלבים הראשונים של הבנת משחק הגומלין המולקולרי בין גנים לסביבה, אנו מקווים שמה שנלמד יביא לשיפור הטיפול במצבים קשים אלה, ואולי אפילו לתובנות חדשות על האופן שבו מחלות נפש מועברות מדור לדור.

מעבר לגנים

מחקרינו על ההשפעות האפיגנטיות על מחלות נפש ממלאים את החלל שהותירו עשרות שנים של מחקר מוקדם שנערך על השורשים הגנטיים של התמכרות, דיכאון, אוטיזם, סכיזופרניה והפרעות פסיכיאטריות אחרות. כמו במצבים רפואיים רבים, גם בפגיעות הנוירולוגיות האלה יש מרכיב תורשתי חזק: כמחצית מן הסיכון להתמכרות או לדיכאון הוא גנטי, והוא גבוה מן הסיכון הגנטי ללחץ דם גבוה או לרוב סוגי הסרטן. אבל גנים אינם חזות הכול. כפי שראינו אצל גרג ומאט, אפילו גנים זהים אינם מבטיחים ששני אנשים יחלו באותה המחלה. אותות סביבתיים, כמו חשיפה לסמים או למתח מאיצים את התפרצותן של בעיות פסיכיאטריות באנשים בעלי נטייה גנטית לכך. ולעתים, אפילו אירועים מולקולריים אקראיים החלים במהלך ההתפתחות עלולים להשפיע על ההתפרצות. אין שני אנשים החווים בדיוק אותן התנסויות או אותה היסטוריה התפתחותית.

השאלה היא אפוא: מהו המנגנון המוביל למחלת נפש בהשראת אותות סביבתיים? ברמה אחת, התשובה ברורה: טבע וסביבה נפגשים בתאי העצב שבמוח. התאים האלה מעבדים את כל מה שאנו חווים – צופים בסרט, מתחבקים, מסניפים קוקאין או חושבים על ארוחת הערב – ואז חולקים את המידע זה עם זה באמצעות שחרור וזיהוי של חומרים הקרויים שליחים עצביים (נוירוטרנסמיטרים). שליח עצבי יכול להפעיל או לדכא תאי עצב יחידים ולהדליק או לכבות גנים רבים ושונים. זיהוי הגנים שעליהם משפיע מסוים יסייע לקבוע כיצד תא עצב יגיב להתנסות שתעצב בסופו של דבר את תגובת האדם לאותה התנסות.

רוב ההשפעות האלה נמשכות זמן קצר. לדוגמה, חשיפה לקוקאין תפעיל את מרכז הגמול במוח ותחולל אופוריה חולפת. הרגשה זו דועכת עד מהרה, והמערכת חוזרת למצב הרגיל. עדיין לא ברור כיצד סמים, מתח, או חוויות אחרות יכולים ליצור השפעות ארוכות טווח ולגרום לאדם להיכנע לדיכאון או להתמכרות. כאן, סבורים חוקרי מוח רבים, נכנסת לתמונה האפיגנטיקה.

נותנים בהם סימנים

כדי להבין מדוע האפיגנטיקה משכה את תשומת לבנו, צריך לדעת מעט על דרך ויסות פעילות הגנים. גן, בהגדרה פשוטה, הוא קטע בדנ"א המגדיר, בדרך כלל, הרכב של חלבון. חלבונים מבצעים את רוב התהליכים בתאים וכך שולטים בהתנהגות התא. הדנ"א אינו פזור באופן אקראי בתוך גרעין התא; הוא כרוך סביב אשכולות של חלבונים הקרויים היסטונים – כמו חוט על סליל – וממשיך ומתקפל למבנים הקרויים בפינו כרומוזומים. צירוף החלבון והדנ"א שבכרומוזומים קרוי כרומטין.

אריזת הדנ"א בצורה כזאת שומרת על הסדר בגרעין, ובעיקר עוזרת לשליטה בהתנהגות הגנים. כשאריזת הגנים הדוקה יותר, נמנעת גישה מן המנגנון המפעיל אותם, והם נוטים להיות במצב לא פעיל. בתא עצב, לדוגמה, גנים שמקודדים אנזימי כבד נדחקים לאזורי כרומוזומים ארוזים בדחיסות. כשהגן נחוץ, קטע הדנ"א שבו הוא שוכן נפתח מעט, ואז הגן נעשה נגיש למנגנון המתעתק את הדנ"א לגדיל של רנ"א. ברוב המקרים, אותו רנ"א ישמש אז כתבנית לייצור החלבון המקוּדד. גירוי של עצב, לדוגמה, עשוי לגרום לתא להגביר את תעתוק הגנים המכילים את הקוד ליצירת שליחים עצביים מסוימים, מה שיוביל לבנייה מוגברת של מולקולות התקשורת האלה בתאי העצב.

מקטע של כרומטין יהיה רפוי (מוכן להפעלה) או דחוס (כבוי זמנית או לתמיד) בהתאם לסימנים אפיגנטיים: תגים כימיים המוצמדים להיסטונים או לדנ"א עצמו. התגים האלה יכולים ללבוש צורות שונות וליצור יחד כעין קוד המציין כמה הדוק צריך הכרומטין להיות ואם הגנים שבבסיסו צריכים לעבור תעתוק [ראו תיבה מימין]. גן מסוים עשוי להיות פעיל יותר, או פעיל פחות, בהתאם לסימון על הכרומטין שלו.

שינויים אפיגנטיים מתבצעים באמצעות מגוון של אנזימים, כמה מהם מדביקים תגים כימיים ואחרים מסירים אותם. צ'רלס דייוויד אליס מאוניברסיטת רוקפלר, מן המובילים בתחום, כינה את האנזימים האלה, האחראים על הקוד האפיגנטי, "כותבים" ו"מוחקים". לדוגמה, האנזים היסטון אַצֶטילטְרַנְסְפֶראז, הקושר לחלבון היסטון את הקבוצה הכימית אַצֶטיל, הוא "כותב", ואילו האנזים היסטון דֵאַצֶטילאז, המסיר את הסימן הזה, הוא "מוחק". הסימנים האפיגנטיים האלה מושכים חלבונים אחרים הפועלים כ"קוראים". קוראים נקשרים לתגים אפיגנטיים ספציפיים, ויכולים לרופף או לדחוס את הכרומטין באזור התגים באמצעות גיוס חלבונים מווסתים אחרים, המעוררים או מדכאים תעתוק של גנים מקומיים. היסטונים שאליהם קשורות קבוצות אצטיל רבות, לדוגמה, מושכים קוראים שפותחים את הכרומטין וחלבונים אחרים שמעודדים הפעלה של גנים. לעומת זאת, היסטונים שעליהם קבוצות מֶתיל רבות, מושכים קוראים שיכולים או לדכא תעתוק או לעורר אותו, תלוי במיקום המדויק של סימני המתיל. [עוד על תהליך המתילציה ועל גילויו ראו כתבת זרקור עם פרופסור חיים סידר בעמוד 14 בגיליון זה.]

הסביבה יכולה להשפיע על פעילות גנים בוויסות ההתנהגות של כותבים ומוחקים אפיגנטיים – ועל ידי כך להשפיע על התיוג, ועל הבנייה מחדש, של הכרומטין. לפעמים התגים נשארים לזמן קצר בלבד, נאמר, כדי לאפשר לתא עצב להגיב במהירות לגירוי חזק בייצור גל מתמשך של שחרור שליח עצבי. ולפעמים, התגים נשארים במקומם חודשים או שנים או אפילו כל חיי האורגניזם: מחזקים או מחלישים את הקשרים העצביים המעורבים בשמירת זיכרונות, לדוגמה.

הוספה והסרה של קבוצות אצטיל ומתיל, ושל סימנים אחרים, יכולות לעזור למוח להגיב ולהסתגל לאתגרים סביבתיים ולהתנסויות. אך במעבדה שלי ובמעבדות אחרות מוצאים כעת במחקרים על בעלי חיים, שהתהליכים האפיגנטיים המועילים האלה יכולים להשתבש במצבים כמו התמכרות ודיכאון, שבהם שיבוש המערך התקין של השינויים עשוי ליצור השתוקקות עזה, להשרות תחושות כישלון, או באופן אחר לעורר אצל בעל חיים מוּעדות לחיים של התנהגות לא תקינה. בדיקה של רקמות מוח לאחר המוות מרמזת שהמצב עשוי להיות דומה בבני אדם.

מועדים להתמכרות

הממצאים הנוגעים להתמכרות מסתמכים על מחקרים קודמים שבדקו כיצד סמים ממכרים משתלטים על מרכז הגמול הטבעי של המוח. מחקרים רבים זיהו, למשל, שינויים נרחבים בהפעלת גנים בתגובה לקוקאין, לסמים אופיאטים, או לחומרים ממכרים אחרים. חלק מן השינויים האלה ב"ביטוי" הגנים נשאר גם אחרי חודשים של הימנעות, והחוקרים התקשו למצוא את המנגנונים שגורמים להתקבעות הזאת. כדי לנסות ולהסביר את ההשפעות ארוכות הטווח של שינויים אפיגנטיים, התחילה המעבדה שלי לפני כעשר שנים לבחון אם קוקאין יכול לשנות את פעילות הגנים במרכז הגמול במוח באמצעות שינוי התיוג האפיגנטי שלהם. קוקאין הוא סם חזק וממכר, בבעלי חיים כמו בבני אדם, ולכן אפשר לבחון את השפעותיו ארוכות הטווח בתנאי מעבדה.

מנה אחת של קוקאין גורמת לשינויים רחבי היקף ויציבים בביטוי גנים, כפי שאפשר לראות מריכוזי רנ"א שליח – שהם מדד ישיר להפעלת גנים. שעה אחרי שעכברים מקבלים את זריקת הקוקאין הראשונה, מופעלים כמעט 100 גנים רדומים. מעניין אפילו יותר מה קורה כשהחיות נחשפות לסם באופן תמידי. קומץ מן הגנים המופעלים בחשיפה ראשונית לקוקאין משתתקים כשהחשיפה נעשית יום-יומית. הגנים האלה חדלים להיות רגישים לסם.

אך מספר רב יותר של גנים עושים את ההפך: הם אמנם מופעלים באופן זמני בתגובה לחשיפה הראשונית לקוקאין, אך חשיפה מתמדת לסם מעלה את רמות הפעילות שלהם אפילו יותר – במקרים מסוימים למשך שבועות לאחר ההזרקה האחרונה. יותר מזה, הגנים האלה נשארים רגישים במיוחד לקוקאין גם אחרי תקופה ממושכת של אי-חשיפה לסם. כלומר, שימוש תמידי בקוקאין מכין את הגנים האלה להפעלה עתידית ומאפשר להם, למעשה, "לזכור" את ההשפעה המתגמלת של הסם. כאן נעוצים שורשיהן של החזרה לסם ושל ההתמכרות בקרב צרכני הסם. מתברר שהרגישות הגבוהה נובעת משינויים אפיגנטיים בגנים.

באמצעות שיטות מתוחכמות לקטלוג הסימנים האפיגנטיים על פני גנום העכבר כולו, הצלחנו להראות שחשיפה תמידית לקוקאין משנה באופן בררני את מערך תגי האצטיל והמתיל על מאות גנים במרכז הגמול שבמוח. כלל השינויים האלה נוטים לרופף את מבנה הכרומטין, וכתוצאה מכך הגנים נעשים נגישים יותר להפעלה בחשיפה לקוקאין. שוב, רבים מן השינויים האלה זמניים – חולפים לאחר כמה שעות. אך קצתם נשארים לזמן ממושך: תיעדנו שינויים שנותרים בעינם לפחות חודש, ואנחנו מתחילים להסתכל על תקופות ארוכות עוד יותר.

אנחנו גם מתחילים להבין את המנגנונים שיוצרים את השינויים המתקבעים לאורך זמן. במעבדה שלנו מצאנו שחשיפה תמידית לקוקאין מדכאת את הפעילות של כמה מן המוחקים המסירים קבוצות אצטיל, וכן של כותבים מסוימים שמוסיפים קבוצות מתיל מעכבות. כרומטין שקשורות אליו יותר קבוצות אצטיל – או פחות קבוצות מתיל – נשאר פתוח יותר, והגנים שבו חשופים יותר להפעלה. חשיפה תמידית לקוקאין משפיעה גם על הפעילות של כותבים ומוחקים אחרים במרכז הגמול של המוח, ומשאירה בעקבותיה קבוצה של סימנים אפיגנטיים המגבירים את נגישות הגנים להפעלה. כתמיכה בתצפית זו, מצאנו שכשאנו מגרים באופן מלאכותי את הפעילות של הכותבים והמוחקים האלה כדי לחקות את ההשפעה של צריכת סם תמידית, בלי לתת את הסם עצמו, החיות נהיות רגישות יותר לאפקט ההנאה של הקוקאין – אחד המאפיינים המובהקים של התמכרות.

גם השינויים בפעילות הכתיבה והמחיקה בעקבות שימוש תמידי בקוקאין נשארים לאורך זמן, מה שעשוי להסביר את השינויים לטווח ארוך בפעילויות הגנים המסומנים – ואת האופן שבו בעל החיים יגיב להתנסויות עתידיות. מכיוון שמרכז הגמול של המוח מגיב למגוון רחב כל כך של גירויים – ובכללם מזון וסקס – שינוי פעילות תאי העצב במרכז הגמול יכול לשנות באופן יסודי את התנהגות בעל החיים.

מסומנים לדיכאון

הסתגלויות עצביות המשפיעות על התנהגות לטווח ארוך מצויות גם ביסודו של מצב פסיכיאטרי כרוני שכיח וקשה ביותר: דיכאון. כמו בהתמכרות, אפשר לחקור היבטים שונים של המחלה הזאת בבעלי חיים. במעבדה שלי, אנו עובדים עם עכברים שנחשפים לתבוסה חברתית מתמדת. עכברים נוחי-מזג מזוּוגים עם בני זוג תוקפניים יותר. לאחר עשרה ימים של תקיפות חוזרות ונשנות, העכברים הכנועים מפגינים סימנים רבים של דיכאון: הם חדלים מפעילויות מהנות (סקס, אכילת ממתקים), והם נעשים חרדים, מסוגרים ופחות הרפתקנים. הם יכולים אפילו לאכול עד כדי השמנת-יתר. חלק מן השינויים נמשכים חודשים, ואפשר להפיגם במתן קבוע של תרופות נגד דיכאון המשמשות לטיפול בבני אדם.

כשהתבוננו בדנ"א של העכברים, ראינו שינויים אפיגנטיים בכ-2,000 גנים במרכז הגמול של המוח. ב-1,200 מן הגנים האלה, מדדנו עלייה בסימן אפיגנטי מסוים: צורה של מתילציית היסטון המדכאת פעילות גנית. נראה אפוא שדיכאון עשוי לכבות גנים שמשתתפים בהפעלת אזור במוח שגורם לבעל החיים להרגיש טוב, והוא יוצר כעין "צלקת מולקולרית". מצאנו שטיפול באימיפְּרַמין, תרופה נפוצה נגד דיכאון, במשך חודש החזיר לתקנם רבים מן השינויים שנוצרו בעקבות עקה. שינויים אפיגנטיים דומים נמצאו בדגימות מוח שנלקחו מאנשים שהיו בדיכאון בשעת מותם.

אף שדיכאון הוא תופעה נפוצה בבני אדם, לא כל האנשים פגיעים באותה המידה. מצאנו שהדבר נכון גם בעכברים. כשליש מן הזכרים שקיבלו "מנה" יומית של תבוסה חברתית אינם נכנסים לדיכאון. על אף העקה המתמדת, אין הם מראים הסתגרות או פסיביות כמו בני קבוצתם האחרים. העמידות ניכרת גם בגנים שלהם. רבים מן השינויים האפיגנטיים שאנו רואים בעכברים הנוטים לדיכאון אינם מופיעים בעכברים העמידים. בעכברים העמידים נמצאה במרכז הגמול קבוצת גנים נוספים, שבהם חלים שינויים אפיגנטיים שאינם ניכרים בחיות הדיכאוניות. הממצאים מורים על כך שדפוס השינויים החלופי מגן על המוח, ושעמידות היא יותר מהיעדר פגיעות – היא כוללת תכנית אפיגנטית פעילה שאפשר להזעיק אותה כדי להילחם בהשפעות של עקה כרונית.

מצאנו גם שקבוצת הגנים המגנים המשתנים השתנות אפיגנטית בעכברים עמידים כוללת רבים מאלה שפעילותם חוזרת לקדמותה בעכברים מדוכאים לאחר טיפול באימיפרמין. תת-קבוצה של הגנים האלה ידועה כמגבירה פעילות במרכז הגמול שבמוח, ולכן כנוגדת דיכאון. התצפיות האלה מעלות את האפשרות שתרופות נגד דיכאון בבני אדם פועלות, באופן חלקי, באמצעות הפעלת כמה מאותן תכניות הגנה אפיגנטיות הפועלות באנשים שאינם נוטים ללקות בדיכאון. אם כך, נוסף על חיפוש תרופות שיחסמו את ההשפעות הרעות של עקה כרונית, אולי נוכל גם לזהות תרופות שיחזקו את מנגנוני העמידות הטבעיים של המוח.

מורשת אם

ראינו שההשפעות שהזכרתי עד כה יכולות להימשך חודש, התקופה הארוכה ביותר שבדקנו. אבל שינויים אפיגנטיים יכולים לעורר שינויים בהתנהגות לכל החיים, כפי שהדגימו מייקל מיני מאוניברסיטת מקגיל ועמיתיו. מיני בחן את ההשפעות של טיפול אימהי על שינויים אפיגנטיים ועל ההתנהגות העתידית של הצאצאים.

החוקרים התבוננו בחולדות, וראו שאימהות מסוימות מטפלות בגוריהן במסירות רבה במיוחד. אחרות חרוצות פחות. צאצאי האימהות הפעילות חרדים פחות ומייצרים פחות הורמון עקה בתגובה להפרעה לעומת גורים שאימותיהן היו נרפות יותר. יותר מזה, נקבות שגודלו בידי אימהות מסורות נעשות בעצמן לאימהות מסורות.

הקבוצה של מיני המשיכה והראתה שהשפעות ההתנהגות האימהית עוברות, לפחות בחלקן, דרך מנגנונים אפיגנטיים. החוקרים בדקו רצפים המווסתים את פעילות הגן המקודד את הקולטן לגְלוּקוֹקוֹרְטיקוֹאיד – חלבון המצוי ברוב תאי הגוף ומתווך בין תגובת בעל החיים להורמון העקה קורטיזול. הם מצאו יותר מתילציה של דנ"א באזור זה בגורים שגודלו בידי אימהות נרפות משמצאו בגורים שזכו לטיפול שקדני. המתילציה המוגברת, שנמצאה בהיפוקמפוס, אזור מוח המעורב בלמידה וזיכרון, גורמת לתאי העצב לייצר פחות קולטן. מכיוון שהפעלה של הקולטנים האלה בהיפוקמפוס מאותתת לגוף להאט את ייצור הקורטיזול, ההפחתה האפיגנטית במספר הקולטנים מחריפה את תגובת העקה בבעלי החיים והופכת אותם לחרדים וחששנים, תכונות שנשארות לכל ימי חייהם. ההשפעות על הקולטן לגלוקוקורטיקואיד הן אולי רק חלק מן הסיפור. פרנסס שמפיין מאוניברסיטת קולומביה ועמיתיה מצאו הבדלים אפיגנטיים דומים בגנים המקודדים קולטן לאסטרוגן בין גורים שגודלו בידי אימהות חרוצות לבין גורים שגודלו בידי אימהות נרפות. סביר אפוא שיתגלה כי סימנים אפיגנטיים של גנים רבים אחרים מעורבים בתכנות התגובות למשהו מורכב כל כך כמו התנהגות אימהית, וכתוצאה מכך בהורשתו.

נראה אפוא כי שינויים אפיגנטיים החלים בגן בדור אחד יכולים, למעשה, לעבור לדור הבא, גם אם השינויים אינם מועברים דרך תאי המין. התנהגות האם משנה את הוויסות האפיגנטי של גנים במוח הגורה, ואז הגורה גדלה ומתנהגת באותו האופן, וכתוצאה מכך משתנים הסימנים האפיגנטיים וההתנהגות בגורה שלה, וכך הלאה.

ריפוי אפיגנטי

בעשורים הבאים נעמוד בפני האתגר של שימוש במה שאנו מגלים על הקשר בין שינויים אפיגנטיים להתנהגות כדי לפתח שיטות משופרות לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות שונות. המעבדה שלנו ומעבדות אחרות מצאו שלתרופות המשמרות את קבוצות האצטיל על ההיסטונים באמצעות עיכוב האנזימים שמוחקים את הסימנים האלה, יש השפעה חזקה על דיכאון. יותר מזה, אף שאימהוּת נרפית מקושרת לשינויים במתילציה של דנ"א, מיני מצא שאותן תרופות יכולות לעודד התנהגות מסורה (כי אצטילציה מוגברת יכולה להתנגד להשפעות המדכאות של מתילציית-יתר).

אף שהתוצאות האלה מבטיחות, לא נראה שהמעכבים המצויים בשוק כיום יועילו במלחמה במחלות נפש. מוחקי האצטיל, אנזימים מסוג היסטון דאצטילאז, מווסתים את הסימון האפיגנטי בתאים במוח ובגוף כולו, ולכן חומרים שמנטרלים אותם בלי אבחנה עלולים לגרור תופעות לוואי חמורות. אחת האפשרויות תהיה לפתח תרופה שתעכב באופן בררני אנזימים כאלה באזורי המוח המושפעים ביותר במצבים פסיכיאטריים מסוימים – מרכז הגמול, לדוגמה. אפשרות אחרת תהיה לזהות חלבונים חדשים המעורבים בשינויים אפיגנטיים במוח לבדו. אך בסופו של דבר, אפשר שהגישה הטובה ביותר תהיה לקבוע אילו גנים עוברים שינויים אפיגנטיים במצבי דיכאון או התמכרות: הגנים לקולטני שליחים עצביים או לחלבוני איתות ספציפיים, המעורבים בהפעלה עצבית. אז נוכל למקד את מאמצינו בתכנון תרופות שיפעלו באופן ישיר על הפעילות של אותם גנים או על פעילות החלבונים שהם מייצרים.

מעבירים את זה הלאה

שאלה חשובה שנותרה לא פתורה היא, באיזו מידה השינויים האפיגנטיים הנלווים להפרעות נוירו-פסיכיאטריות עוברים בתורשה. בניסויים של מיני, חולדות "יורשות" מאימותיהן דפוסי התנהגות מסוימים ואת הפרופילים האפיגנטיים הנלווים. אבל השינויים האלה, המושפעים באופן ישיר מהתנהגות, מתרחשים במוח. אין הם מועברים באמצעות סימנים על הגנים בתאי המין שיוצרים עובר חדש. שאלה מרתקת יותר היא, אם התנסויות כאלה יכולות לגרום לשינויים אפיגנטיים בתאי זרע וביצית, שיכולים לעבור היישר לצאצאים.

אין זה מופרך לחשוב שעקה כרונית או סם ממכר יכולים לשנות את פעילות הגנים בתא הזרע או בתא הביצית; הורמוני עקה וסמים אינם מוגבלים למוח, אלא מציפים את הגוף כולו, ובכלל זה אשכים ושחלות. אך מה שקשה להבין הוא איך שינוי כזה בתאי מין יכול להישמר על פני הדורות. השינויים האפיגנטיים הנרכשים נמחקים במהלך חלוקת תאים מן הסוג שמייצר תאי זרע וביצית. כמו כן, כיצד השינויים האלה, אם הם אכן קיימים בעובר, יבואו לידי ביטוי בהשפיעם על הפעילות של גנים בחלקי מוח מסוימים בלבד או באיברי המין בבוגר?

ובכל זאת, כמה עבודות מרתקות מורות על האפשרות ששינויים אפיגנטיים יכולים לעבור בתורשה. כמה קבוצות מצאו שמכרסמים שנחשפו לעקה כרונית מעמידים צאצאים בעלי רגישות מיוחדת לעקה. לדוגמה, איזבל מנסוי מאוניברסיטת ציריך ועמיתיה הפרידו גורי עכברים מאמם בשבועיים הראשונים לחייהם, ומצאו שהצאצאים הזכרים הראו סימני דיכאון בבגרותם. כשזיווגו את הזכרים האלה עם נקבות נורמליות, נצפו בצאצאים מאפייני התנהגות דיכאוניים דומים בבגרותם, אף שלא נחשפו לעקה בשלבי חייהם הראשונים. העברה זו של רגישות לעקה תואמת שינויים ברמות המתילציה של כמה גנים ייחודיים גם בתאי זרע וגם במוח.

ערכנו מחקר דומה במעבדה שלנו. לפי המודל שלנו של תבוסה חברתית, חשפנו עכברים זכרים לעקה כרונית. חיכינו חודש, ואז הנחנו לזכרים האלה להתרבות. גילינו שצאצאיהם הראו עלייה ניכרת בנטייה לדיכאון. לקחנו את הניסוי צעד אחד קדימה. אם השינויים האפיגנטיים הגורמים לעכברים להיות מועדים לדיכאון אכן מורשים, השינויים צריכים להגיע לתאי המין של החיה. לקחנו אפוא תא זרע מן הזכרים המובסים שלנו והשתמשנו בו להפרות תא ביצית מנקבה נורמלית. הצאצאים מחיבור מלאכותי זה, גילינו, היו כמעט לגמרי נורמליים: הם גילו רק סימנים קלים של ההתנהגות המסוגרת והחרדה שאפיינה את אבותיהם.

ניסוי זה אינו חד-משמעי, כי ייתכן שסימנים אפיגנטיים נמחקים באופן כלשהו מן הזרע בתהליך ההפריה החוץ-גופית. אך מן התוצאות עולה, שהנקבות שהזדווגו באופן פיזי עם זכרים מפוחדים טיפלו בגוריהן באופן שונה מנקבות שהזדווגו עם זכרים נורמליים – או שמעולם לא פגשו את אבי גוריהן. מכאן, שהדיכאון בצאצאים אולי נבע מהתנסות התנהגותית מוקדמת ולא מהורשה אפיגנטית ישירה דרך תאי זרע או ביצית.

אין זה אומר שלא תיתכן העברה כזאת מדור לדור. ואולם, אין לנו כעת ראיות מוחלטות לכך. כדי לנסות לענות על השאלה, עלינו לפתח כלי ניסוי שיאפשרו לנו לזהות את השינויים האפיגנטיים הרלוונטיים בתאי מין ולהראות שהשינויים האלה הכרחיים ומספיקים כאחד לחולל את העברת התכונות הנצפית.

הביולוג בן המאה ה-18, ז'אן בטיסט למארק, נודע בתיאוריה שלו על הורשת תכונות נרכשות. לטענתו, תכונות שיצורים חיים מפתחים במהלך חייהם, שרירים מפותחים, למשל, יכולים לעבור לצאצאיהם. כיום אנו יודעים, כמובן, שהגנים ממלאים תפקיד מרכזי בקביעת הפיזיולוגיה והתפקוד. אבל, מדענים מתחילים להבין יותר ויותר עד כמה חשיפה לסביבה ולהתנסויות שונות (ובכללם התרחשויות אקראיות) במהלך ההתפתחות והחיים הבוגרים יכולה לשנות את פעילות הגנים שלנו, ומכאן את אופני הביטוי של התכונות האלה. ואנו יודעים כעת שמנגנונים אפיגנטיים מתווכים במשחק גומלין זה שבין התורשה לסביבה. עדיין עבודה רבה לפנינו כדי להבין איך ובאיזו מידה, אפיגנטיקה משפיעה על התכונות ההתנהגותיות ועל הנטייה למחלות נפש, ואם רגישויות כאלה מועברות לדורות הבאים. למארק ומבקריו היו ששים בוודאי להתווכח על האפשרויות.

על המחבר

אריק ג' נסטלר (Nestler) הוא פרופסור למדעי המוח, מופקד הקתדרה על שם משפחת נאש ומנהל מכון המוח פרידמן במרכז הרפואי מאונט סיני בעיר ניו יורק. המעבדה שלו עוסקת בחקר המנגנונים המולקולריים המובילים להתמכרות לסמים ולדיכאון.

עוד בנושא

Epigenetic Regulation in Psychiatric Disorders. N. Tsankova, W. Renthal, A. Kumar and Eric J. Nestler in Nature Reviews Neuroscience, Vol. 8, pages 355-367; May 2007.

Epigenetic Programming of Phenotypic Variations in Reproductive Strategies in the Rat through Maternal Care. N. M. Cameron et al. in Journal of Neuroendocrinology, Vol. 20, No. 6, pages 795-801; June 2008.

Why DNA Isn’t Your Destiny. John Cloud in Time, Vol. 175, No. 2; January 18, 2010. www.time.com/time/magazine/article/0,9171,1952313,00.html

Epigenetic Regulation of Genes in Learning and Memory. T. L. Roth, E. D. Roth and J. D. Sweatt in Essays in Biochemistry, Vol. 48, No. 1, pages 263-274; September 2010.

Epigenetic Transmission of the Impact of Early Stress across Generations. T. B. Franklin et al. in Biological Psychiatry, Vol. 68, No. 5, pages 408-415; September 1, 2010.

The Epigenetic Landscape of Addiction. I. Maze and Eric J. Nestler in Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 1216, pages 99-113; January 2011.

Epigenetics at the University of Utah’s Learn.Genetics site: http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics