פלסיבו 4 – אז יש בו או אינבו?!

את הרשומה הקודמת סיימנו בתחושת בלבול רצינית. לי לפחות, נדרשו ימים רבים בשביל להבין מה קורה כאן: האם הפלסיבו הוא מיתוס או תופעה רבת עוצמה?

את הרשומה הקודמת סיימנו בתחושת בלבול רצינית. לי לפחות, נדרשו ימים רבים בשביל להבין מה קורה כאן: האם הפלסיבו הוא מיתוס או תופעה רבת עוצמה?
מצד אחד פגשנו חוקרים שהראו שכאשר מנקים את כל ההטיות וגורמי ההחלמה הטבעית, לא נותר כמעט שום הבדל בין מקבלי טיפול דמה לבין אלה שלא קיבלו טיפול כלל, כלומר אפקט הפלסיבו הוא מיתוס בלבד. מצד שני, סקרנו שורת מחקרים ארוכה שהראתה כי התניה קלאסית, ציפייה ומנגנוני למידה שונים, בכוחם ליצור אפקטים מרשימים לטיפולי פלסיבו. מה קורה כאן?
ברשומה זו אנסה לפזר מעט את הערפל.

השוואת תפוחים ותפוזים. ותמרים. ושזיפים.

נחזור למחקרים של החוקרים הדניים, אלה שטענו כי הפלסיבו הוא למעשה מיתוס, ונבחן אותם ביתר דקדקנות. בחינה זו תספק לנו כמה רמזים טובים לבלבול הגדול.
במידה רבה ערבבו החוקרים הדניים בסקירת-העל שלהם תפוחים, תפוזים, תמרים ושזיפים (ואולי גם כמה צימוקים). כשבוחנים תתי קבוצות של המחקרים שנכללו בסקירה מגלים כי אפקט פלסיבו כן הראה עדיפות על פני חוסר טיפול, במצבים הבאים (החוקרים מציינים זאת בעצמם):
* טיפולים שכללו התערבות פיזית (למשל דיקור דמה), לעומת מתן גלולה. => אנחנו יודעים כבר שגודל האפקט מושפע מרמת הציפייה, ומרמת הרושם של הטיפול, ולכן ממצא זה אינו מפתיע.

* מחקרים שמטרתם העיקרית היתה לבדוק את אפקט הפלסיבו, לעומת ניסויים קליניים. => סביר מאוד שהפרוטוקול היה מתאים יותר לחשיפת האפקט במלוא עוצמתו.

* מחקרים בהם לא נאמר לנבדקים כי יתכן שהם יקבלו טיפול דמה, כלומר, הם היו משוכנעים שטיפול הדמה שהם מקבלים הוא אמיתי. זה אינו מצב הדברים האופייני לניסויים קליניים בהם הנבדק מיודע מראש כי בסיכוי של 50% (בד”כ) הוא לא יקבל את הטיפול האמיתי. => גם עובדה זו לא מפתיעה, שכן רמת הציפיות נמוכה הרבה יותר אם המטופל יודע שיתכן ולא יקבל טיפול אמיתי.

* טיפולים בהם החולים מעריכים באופן סובייקטיבי את מצבם (למשל כאב או דכאון) לעומת מדידות אובייקטיביות (למשל לחץ דם או רמת סוכר). => נקודה קריטית אליה נחזור מיד.
בהקשר זה כדאי להאיר נקודה נוספת. עובדה ידועה היא כי חלק מהנבדקים מגיבים טוב לפלסיבו וחלק אינם מגיבים. לא ידוע עדיין מה מאפיין את אלה שמגיבים לעומת אלה שלא. מצד שני, ברוב המקרים התוצאות המדווחות במחקרים הן ממוצע התגובות של כלל הנבדקים (מגיבים ושאינם מגיבים). ערבוב זה מחביא במידה רבה את עוצמת אפקט הפלסיבו בקרב תת קבוצת המגיבים. (מובן שיש כאן בעיה של ביצה ותרנגולת, שכן אם לא נדע להגדיר מראש מי הם אלה שיגיבו, אפשר תמיד לבחור רק את אלה שהגיבו טוב, אולי גם מסיבות מקריות לחלוטין או שאינן קשורות לפלסיבו. זו רק נקודה למחשבה. יתכן שבעתיד נדע לחזות מי הם האנשים שיגיבו טוב לפלסיבו, ואז ברור שלהפרדה כזו לתת קבוצות יש הצדקה).
נראה שהדנים הלכו קצת רחוק מדי במסקנותיהם הנחרצות.

שיפור אובייקטיבי או סובייקטיבי בלבד?
אולי לא שמנו לב, אבל הרוב המכריע של הממצאים בדבר כוחו של הפלסבו עולה מהערכות החולים עצמם. תחושה של שיפור והקלה בסימפטומים, הרגשה טובה יותר, כאבים חלשים יותר – כל אלה הינם גורמים שקשה עד בלתי אפשרי למדוד בצורה אובייקטיבית.
לפני שנמשיך, נחדד קודם את ההבחנה בין מחלה (disease) לבין חולי (illness).

כמובן שברוב המקרים יש קשר חזק בין מחלה לחולי: המחלה (הליקוי בתהליכים הפיזיולוגים) באה לידי ביטוי בסימפטומים, שנחווים כחולי.
חשוב להגדיש עוד, כי אין בהבחנה זו להקל ראש בחשיבות ו”ממשות” מצב החולי. חולי הוא הדרך בה הגוף מבטא את עצמו בפני האדם הסובל. ביטוי זה יכול להיות הן סובייקטיבי (כאב, חרדה) והן אובייקטיבי (קושי בתנועה, בנשימה). נוסף על כך, היות ולחוויות סובייקטיביות יש בסופו של דבר ביטוי בתפקוד המוח, חוויות אלה יכולות אף להימדד באופן אובייקטיבי ע”י הדמיה של פעילות המוח, או מדידת רמות הכימיקלים בדם. עובדה זו מקשה למתוח גבול ברור בין אובייקטיבי לסובייקטיבי.
העדויות המחקריות בקשר לאפקט הפלסיבו מצביעות על כך שהוא עוזר בעיקר בהקלה על החולי, ולא בריפוי המחלה. התחום הנחקר והמובן ביותר היום בקשר לפלסיבו הוא תחום הכאב, שהוא בעיקרו ביטוי של חולי. העדויות העיקריות לכוחו של הפלסיבו מגיעות מניסויים מעבדתיים (על אנשים בריאים בד”כ) שהדגימו הקלה סימפטומטית קצרת טווח.
קיימות עדויות מועטות לגבי יכולתו של הפלסיבו לרפא מחלות ע”י שינוי אובייקטיבי מדיד בפיזיולוגיה של המחלה בגוף. עובדה זו מקבלת חיזוק במחקר הדני.
לגבי מחקרים שהראו לכאורה שינויים אובייקטיביים – רובם לא השוו בין מקבלי פלסיבו לכאלה שלא קיבלו טיפול כלל, ולפיכך מסקנותיהם שנויות במחלוקת (שכן יתכן שמקור השיפור הוא בהחלמה טבעית).
גם במקרים בהם ניכר שיפור בתפקוד האובייקטיבי של החולה, לא תמיד מוצאים לכך תמיכה ברמה הגופנית ממש. כיצד הדבר יתכן? נזכר בסיפור על האישה שבדק הייגארת’, שתפקוד ידה השתפר לא בזכות שיחרור המרפק הנעול, אלא בזכות העובדה שהיא פיצתה על מגבלות התנועה שלה ע”י גמישות יתר בחלקים אחרים של הזרוע. באופן דומה נמצא כי סובלים מהפרעות שינה דיווחו על שיפור סובייקטיבי במצבם לאחר שקבלו טיפול פלסיבו, אך בפועל לא היה כל שיפור אובייקטיבי במצבם.

קיימות עדויות לשיפורים במדדים אובייקטיבים בניסויים בחיות, תוך שימוש במנגנון ההתניה הקלאסית, אך הם לא הודגמו עדיין בניסויים על בני אדם (למידע נוסף בקשר לחוסר הראיות לשיפור אובייקטיבי ראו עמ’ 6-7 במאמר זה).
הניסוי הבא ממחיש בצורה מאוד ברורה את הנקודה. במסגרת מחקר שהתפרסם בקיץ 2011 בחולי אסתמה, קיבל כל נבדק שלוש סדרות של ארבעה טיפולים שונים בכל אחת (בסדר אקראי):
1) טיפול במשאף עם חומר פעיל
2) טיפול במשאף עם חומר בלתי פעיל
3) טיפול בדיקור דמה (בעזרת מחטים מיוחדות שלא נכנסות לגוף)
4) אי מתן טיפול.
מכיוון שבשלב זה אנחנו כבר מומחי פלסיבו, נדקדק ונעיר כי שני הסוגים הראשונים של הטיפול ניתנו בסמיות כפולה (גם המטפל לא ידע אם קיבלו משאף עם חומר פעיל או דמה), דיקור הדמה היה רק בסמיות מצד המטופל (המטפל ידע כי מדובר בדיקור דמה), וקבוצת אי הטיפול לא היתה בסמיות כמובן, שכן כולם ידעו מי לא קיבל טיפול באותו היום. נוסיף ונציין כי קבוצת “אי מתן טיפול” שונה מקבוצה שלא היתה משתתפת בניסוי כלל, מכיוון שכל ההטיות שהזכרנו הנובעות מעצם העובדה כי הנבדקים משתתפים בניסוי, מקבלים יחס ותשומת לב, עוברים בדיקות תפקודי ריאה, רוצים אולי לרצות את המטפל וכו’, הטיות אלה פועלות על קבוצה זו. יחד עם זאת, קבוצה כזו כן תנקה גורמים של תנודות טבעיות במחלה למשל.
התוצאות היו מאלפות:
כשהתבקשו הנבדקים להעריך את השיפור במצבם בעקבות הטיפולים, לא היה הבדל גדול בין שלושת הטיפולים – כולם הניבו שיפור משמעותי במצב החולים, לעומת אי מתן טיפול (שם ניכר בכל זאת שיפור, אך הרבה פחות מרשים). במילים אחרות, לחומר הפעיל לא היה יתרון מובהק על פני טיפולי הפלסיבו, ככל שהדבר נוגע להערכות החולים.

אבל מה קורה כשבודקים את מצב החולים בצורה אובייקטיבית (ע”י בדיקת תפקודי ריאה)? מסתבר שהתמונה שונה לחלוטין:

כל היתרון של טיפולי הפלסיבו על אי מתן טיפול נעלם (למרות שעדיין נראה שיפור אובייקטיבי מסוים בשלושת המקרים – כנראה תנודות טבעיות במחלה), ואילו החומר הפעיל עשה את העבודה בצורה ברורה.
תוצאות אלה מדגימות את הטענה כי הפלסיבו מתבטא בשיפור סובייקטיבי בהרגשה אך לא בשיפור אובייקטיבי במצב הפיזי.
מעניין לא פחות להשוות מה קרה בכל אחד משלושת המפגשים הטיפוליים שקיבל כל נבדק, כלומר, איזה אחוז מהנבדקים הגיב באופן אובייקטיבי למשאף הפלסיבו בכל שלוש הפעמים שקיבל אותו? רק בפעמיים? רק בפעם אחת? אף פעם? וכך לגבי כל שאר המצבים. גם כאן הממצאים מאירי עיניים (“מגיב” מוגדר מי שמדד תפקודי הריאה שלו השתפר ביותר מ-12%):

בעוד ש-62% מהנבדקים הגיבו למשאף עם החומר הפעיל בכל 3 הפעמים שקיבלו אותו, רק 3% הגיבו בכל שלוש הפעמים לכל אחד מהמצבים האחרים. הרוב המכריע הגיב להם פעם אחת מתוך שלוש, אם בכלל.
לאור העדויות שיש בידינו היום, אפשר להגדיר את תגובת הפלסיבו כאוסף מנגנונים פסיכולוגיים-נוירולוגיים שמקלים על חווית החולי של האדם (גם אם ברמה הסימפטומטית בלבד).
הציפייה להחלמה, הרצון להחלים, האמון במטפל ובטיפול, היחס האמפתי, המעודד ומפיח התקווה והבטחון מצד המטפל – כל אלה מקטינים את המתח, החרדה ותחושת אי הוודאות של המטופל ומקלים על התמודדותו עם המחלה.
במובן זה אפקט הפלסיבו הינו מרכיב נלווה ומעצים הן למרכיב ההחלמה הטבעית והן להליך הטיפולי הפיזיולוגי (חומר כימי או פעולה ניתוחית למשל), למרות שכשלעצמו כנראה שאינו משפיע על מהלך המחלה ברמה הפיזיולוגית-אובייקטיבית.
עד שלא תמצאנה עדויות ברורות לפעילות קלינית ממשית של טיפול פלסיבו, נראה לי שהגדרה זו משקפת את מצב הידע כיום ותוכל לשמש אותנו כאשר נעבור לדון בטיפולים מבוססי פלסיבו.

סיכום ביניים
המודל הבא יעזור לנו לעשות סדר בבלגן (בניתי אותו על סמך חלקי מודלים שמצאתי במקורות השונים שהוזכרו + הבנתי את הדברים).

לחצו על התרשים לפתיחה בחלון נפרד:

בראש המודל מופיע המצב הרפואי הנידון. ראינו שאין דין כאב כדין רמת-הורמון, סרטן-הלבלב או עצם-שבורה, וכי אי אפשר להסיק מסקנות ישירות מתגובת פלסיבו במצב אחד לגבי תגובת פלסיבו במצב רפואי אחר.
המרכיב הבא הוא מרכיב “השיפור הטבעי“, מרכיב שלא ניתן לנטרל בשום ניסוי. מדובר בהתמודדות אוטומטית ואף בלתי מודעת של הגוף עם המצב הפיזיולוגי הלקוי.
מתחת נפגוש הטיות שנובעות מעצם העובדה שהנבדק יודע כי הוא נמצא תחת מעקב רפואי. אני לא חושב שנרצה להגדירן כחלק מתגובת הפלסיבו.
המרכיב הבא אשר מכונה “המעטפת הטיפולית” כולל בתוכו אלמנטים רבים עליהם הרחבנו את הדיבור קודם לכן: מנגנוני הציפייה, ההתניה, המוטיבציה, האמון בטיפול ובמטפל, אמונו של המטפל בטיפול, יחסי המטופל-מטופל, הסביבה הטיפולית – המקום, האוירה, המכשור שמסביב, הרושם, כל אלה יכולים להיות בעלי השפעה משמעותית על הדרך בה המטופל תופש את הטיפול ואת מצבו. מרבית המנגנונים במעטפת הטיפולית דורשים מודעות מצד המטופל בכדי להשפיע.
המרכיב ברמה הבאה הוא מרכיב “הריפוי הטכנולוגי“. ברמה זו ניתן חומר כימי פעיל, או מתבצע הליך פיזיולוגי/כירורגי בעל יעילות מוכחת. יעילות זו מובטחת גם אם החולה אינו בהכרה. ברמה הזו ניתן לתת תרופת דמה או הליך-דמה אחר. זו הרמה אליה מתייחסים כשמדברים על פלסיבו כעל “חומר אינרטי, חסר כל פעילות רפואית”.

נסקור בזריזות את המהלכים והתהפוכות בהם פגשנו עד כה, לאור המודל המוצע.

בתחילת הדברים נתקלנו במקרים בהם ספקנים חשדו כי טיפול מסוים הינו שרלטנות. כדי לחשוף את הדבר הם השוו בין מסלול 5 (מתן הליך “אמיתי” לכאורה) לבין מסלול 4 (מתן הליך דמה), והראו כי אין הבדל ביניהם. המסקנות שעלו הן כי ההליך “האמיתי” שהודגם הינו מעשה שרלטנות, וכי אלמנטים רבי עוצמה אחרים (ששייכים ל”מעטפת הטיפולית”) אחראים על התוצאות.

הלקח הופק, ובמשך עשרות שנים התמקדו הניסויים הקליניים של תרופות וטיפולים חדשים בהשוואה בין מסלולים 4 ו-5 בכדי לזקק את האפקטיביות האמיתית של ההליך הנבדק. במקרים רבים הפיקו שני המסלולים תוצאות מרשימות, והמסקנה היתה כי אפקט הפלסיבו עצום מימדים.

אבל אז הבינו כי למעשה שכחו להשוות את התוצאות למסלול 1, כלומר למצב בו לא ניתן טיפול כלל.
במילים אחרות, האם אפקט הפלסיבו שבמסלול 4 נובע מכוחה של המעטפת הטיפולית או מריפוי טבעי? לשם כך צריך להשוות בין מסלול 4 (שכולל את המעטפת הטיפולית) לבין מסלול 1 (שאינו כולל אותה). כשאספו החוקרים תוצאות של ניסויים קליניים בהם היה מידע על שלושת המסלולים (1, 4 ו-5), גילו כי התוצאות במסלול 4 היו דומות מאוד לתוצאות במסלול 1, כלומר אפקט הפלסיבו הינו זעום, והממצאים מוסברים ע”י שיפור טבעי במצב.
אבל ניסויים אחרים (בעיקר בכאב, וכאלה שנועדו לבדוק את אפקט הפלסיבו עצמו ולא יעילות של תרופה חדשה) הראו תמונה אחרת לגמרי. ממחקרים אלה עלה כי קיים הבדל משמעותי בין הפלסיבו לבין אי טיפול. כיצד מיישבים את הסתירה הזו?
בחינה מדוקדקת יותר מראה כי קיים טווח גדול מאוד במידה בה המעטפת הטיפולית תורמת לאפקט הפלסיבו. בניסויים הקליניים שבודקים תרופות חדשות השפעת ה”מעטפת הטיפולית” קטנה מאוד. היחס לנבדקים מצומצם וקורקטי בד”כ, הם מודעים לכך כי יתכן ויקבלו פלסיבו ולפיכך הציפיות שלהם נמוכות יחסית, וכד’. למעשה החוקרים השוו בעיקר את מסלול 3 (בו למעטפת הטיפולית תרומה זעומה לאפקט) עם מסלול 1, בו אין מעטפת טיפולית כלל. לא פלא אם כך שהאפקט היה מוגבל ביותר.
ממחקרים שהתמקדו באפקט הפלסיבו עצמו למדנו הרבה על הגורמים והמנגנונים השונים שפועלים במסגרת “המעטפת הטיפולית”.
כדי להעריך את תרומת המעטפת הטיפולית לבדה לאפקט, בנפרד מההליך המדומה, ביצעו החוקרים השוואה בין טיפול אמיתי גלוי לסמוי (השוואת מסלול 5 ל-6), וההבדלים שנמצאו (בעיקר בחקר משככי כאבים) היו מרשימים, כלומר, גם בטיפולים “אמיתיים” למיניהם מרכיב המעטפת הטיפולית משמעותי.
לסיכום, הדגשנו כי רוב המידע האיכותי שהצטבר עד כה לגבי אפקט הפלסיבו נובע ממחקרים בתחומים מאוד מסוימים, באנשים בריאים ולטווחי זמן קצרים (בעיקר כאב – אותו קל לעורר באופן ניסויי). רוב העדויות מצביעות על הקלה בסימפטומים כפי שהם מתוארים באופן סובייקטיבי ע”י המטופל, ולא על ריפוי פיזי של ממש שניתן למדוד באופן אובייקטיבי.
אחת המחלוקות העיקריות והמהותיות ביותר בתחום כרגע היא האם, ואם כן עד כמה ובאיזה מצבים, יש לטיפול-דמה השפעה קלינית אובייקטיבית.
מצוידים בהבנות אלה, הגיע הזמן לעסוק בסוגיה הטעונה ביותר: אם טיפולי דמה מקלים על סבלו של המטופל ועל התמודדותו עם מצבו הרפואי הלקוי (לעיתים באופן מרשים), למה לא לתת טיפולי-דמה?

נעסוק בכך ברשומה הבאה