פלסיבו 3 – חקר התופעה

כיצד בודקים את השפעת הפלסיבו, בלי לתת פלסיבו?

כפי שראינו בחלק הראשון, במסגרת הניסויים הקליניים אפקט הפלסיבו הוא גורם מפריע, מטרד, רעש מדידה, תופעה שמפריעה להעריך את יעילות הטיפול החדש העומד על הפרק. מבצעי הניסוי הקליני מנסים למזער את האפקט ולנקות את השפעתו.

לאחר המהלומה שספג אפקט הפלסיבו בחלק השני, אנחנו ממשיכים, כמובטח, לבדוק מה היו ממצאי המחקרים שהתמקדו באפקט הפלסיבו עצמו.

כדי לבודד אותו וללמוד על מאפייניו ועל המנגנונים שעומדים מאחוריו פיתחו החוקרים מבנים חדשים ושונים של ניסויים. הנה שתי צורות ניסוי לדוגמה:

טיפול גלוי מול סמוי (או ניסוי פלסיבו ללא פלסיבו)
במשך שנים, עוצמת אפקט הפלסיבו הוערכה ע”י השוואה בין קבוצת נבדקים שקיבלו טיפול “אמיתי” לבין קבוצת נבדקים שרק האמינו כי הם מקבלים טיפול אמיתי (אך קיבלו טיפול דמה).
אז עלה הרעיון לבצע את השוואה בצורה אחרת, ללא צורך במתן טיפול דמה כלל: במסגרת מחקר כזה, שתי קבוצות מקבלות טיפול “אמיתי” כלשהו. חברי קבוצה אחת מקבלת את הטיפול בצורה הרגילה תוך מודעות לקבלתו, ואילו חברי הקבוצה השניה מקבלים את אותו טיפול ללא ידיעתם. חשוב לציין כי מקבלי הטיפול הסמוי יודעים כי יקבלו אותו בשלב כזה או אחר, הם רק לא יודעים מתי זה יקרה.

לדוגמה, קבוצה אחת מקבלת זריקה של חומר מידי האחות תוך הסבר על מהותו, ואילו קבוצה שניה מקבלת את החומר דרך אינפוזיה אליה הם מחוברים באופן שוטף בצורה מבוקרת מחשב, בעיתוי לא ידוע. צורת מחקר זו נקראת “גלוי-סמוי” (open-hidden study design).
מטרת המחקרים מסוג זה היא לכמת את המרכיב הפסיכולוגי-חברתי של הטיפול, שבא ליד ביטוי בטיפול הגלוי אך נעדר מהטיפול הסמוי. ומה מגלים בניסויים כאלה? האם טיפול אמיתי אך סמוי יפעל פחות מטיפול אמיתי גלוי?

נמצא כי טיפול סמוי במשככי כאבים נפוצים אפקטיבי הרבה פחות מאשר מתן גלוי שלהם. ממצאים אלה עלו גם בקרב נבדקים בריאים בהם מושרה כאב בצורה מלאכותית, וגם בקרב נבדקים שסבלו מכאבים שלאחר ניתוח ונדרשו למנות משככי כאבים קטנות בהרבה אם אלה ניתנו להן בצורה גלויה.

ממצאים דומים עלו בטיפול בחרדות ולאחר טיפול בעירור עמוק של המוח בקרב חולי פרקינסון.

הנה דוגמה מתחום משככי הכאבים. אותו חומר כימי, שניתן באותה כמות, יעיל פי שתיים ואף יותר אם המטופל רואה שנותנים לו את החומר, לעומת מצב בו הוא מקבל אותו ללא “טקס ההענקה”!

במילים אחרות, קשה מאוד להפריד את אפקט הפלסיבו מהאפקט ה”אמיתי” של הטיפול, גם כאשר ניתן טיפול “אמיתי” לחלוטין! עצם הידיעה כי הטיפול ניתן, משפיעה על החוויה של החולה.

ניסוי פלסיבו מאוזן
מבנה אחר של ניסוי נקרא Balanced Placebo Design, לפיו מחלקים את הנבדקים לארבע קבוצות:

1. נותנים טיפול פלסיבו + אומרים שנותנים טיפול אמיתי (שקר)
2. נותנים טיפול פלסיבו + אומרים שנותנים טיפול פלסיבו (אמת)
3. נותנים טיפול אמיתי + אומרים שנותנים טיפול אמיתי (אמת)
4. נותנים טיפול אמיתי + אומרים שנותנים טיפול פלסיבו (שקר)

באופן כזה קל לבודד את ההשפעה של מה שהאנשים חושבים שהם מקבלים, לעומת ההשפעה של מה שהם מקבלים באמת.
הנה סרטון שמסכם ממצאים מוזרים רבים לגבי אפקט הפלסיבו, כפי שעולה ממחקרים:

מנגנוני הפעולה של הפלסיבו

מדוע זה קורה? וכיצד?

ניסויים רבים התבצעו בנסיון לעמוד על טיבו של אפקט הפלסיבו ולחשוף את המנגנונים שעומדים מאחוריו.
בהדרגה התבהרה התמונה – מדובר במשפחה של תופעות שונות ונפרדות, שפועלות במינונים ובשילובים שונים, בתנאים שונים.

חווית הצפוי – המרכיב המודע
חווית הצפוי (Expectancy, Expectations) משחקת תפקיד מכריע בכל הקשור לפלסיבו. זוכרים את האנשים שהתעלפו כששתו כוס מים רגילים שנתן להם מֶסְמֶר, רק מתוך הציפייה שזה מה שיקרה?
קראתם כבר את הסיפור המדהים על קרני ה-N?
משלל ניסויים שבוצעו עולה כי ציפיות מודעות משפיעות בעיקר על חווית כאב ועל יכולות מטוריות. כך למשל בניסויי כאב, נבדקים שקיבלו פלסיבו עטור שבחים הגיבו אחרת לגמרי מאשר נבדקים שנאמר להם כי הפלסיבו אינו יעיל בשיכוך כאבים. הבדלים בעקבות נטיעת ציפיות שונות בקרב הנבדקים נצפו גם לגבי יכולות מוטוריות אצל חולי פרקינסון, ורגשות.

העצמת האפקט

כפי שראינו בסרטון, מחקרים בתחום הכאב הראו כי כל פרט במיצוב התרופה יכול להשפיע על יעילותה כפי שמדווחים עליה המשתמשים.
מחיר התרופה למשל, מעורר ציפיות לגבי איכותה (=יעילותה), בדיוק כפי שקורה לגבי מוצרי צריכה אחרים כמו מערכת קולנוע ביתי, בגד או בקבוק יין. דן אריאלי מתאר בספרו “לא רציונלי ולא במקרה” ניסויים שערך בתחום זה. בניסויים בדקו את רמת הרגישות של נבדקים לכאבים כתוצאה משוקים חשמליים בעוצמות שונות, לפני ואחרי שקיבלו גלולת פלסיבו “מהוללת” לשיכוך כאבים. מחיר הגלולה היה 2.5 דולר. כמעט כל הנבדקים דירגו את רמות הכאב שלהם כפחותות לאחר נטילת הגלולה.
אך כשהורידו את מחיר הגלולה ל-10 סנט, רק כמחצית מהנבדקים דיווחו על שיפור ברמות הכאב!
ניסויים דומים הראו כי חוץ מהמחיר, גם צבע הגלולות, גודל הגלולות, וכמות דברי השבח והציטוטים המדעיים (הבדויים) שהוצמדו לתרופות השפיעו על גודל אפקט הפלסיבו (מקורות 57-63).
באופן יותר כללי, נראה שככל שהטיפול דרמטי יותר והציפייה ממנו גדולה יותר, אפקט הפלסיבו גדל בהתאם.
דוגמה מאלפת למרכיב הצפייה ניתן למצוא בניסוי זה בכאב:
שלוש קבוצות של מטופלים שהתאוששו מסוג מסוים של ניתוח, קיבלו משכך כאבים חזק במינון לפי בחירתם. במקביל, הוחדרה אינפוזיה עם תמיסת מלחים רגילה לוורידיהם.
לקבוצה אחת נאמר כי האינפוזיה היא משכך כאבים חזק, לקבוצה השניה נאמר כי מדובר או במשכך כאבים חזק או בפלסיבו ולקבוצה השלישית לא נאמר דבר. את מידת השפעת אינפוזית הפלסיבו על הכאב שחוו הסיקו ממדידת צריכת משכך הכאבים האמיתי: במשך שלושת ימי הניסוי, הקבוצה שנאמר לה כי האינפוזיה מכילה ספק פלסיבו ספק משכך כאבים צרכה 20% פחות, ואילו הקבוצה שהובטח לה שמדובר במשכך כאבים חזק צרכה 34% פחות מהחומר האמיתי, בהשוואה לאלה שלא נאמר להם דבר!
הסיפור הבא יחדד את הנקודה. אנחנו חוזרים לרגע לניסויים הקליניים.
במהלך בדיקת תרופה חדשה למיגרנות, השוו את השפעתה לתרופה קיימת בשוק שיעילותה הוכחה, ובנוסף – לפלסיבו. התכנון המקורי היה לחלק את הנבדקים לשלוש קבוצות זהות בגודלן – תרופה מוכחת, תרופה חדשה ופלסיבו, אך ועדת האתיקה פסקה כי יש להקטין את כמות הנבדקים שיקבלו פלסיבו כדי לחשוף כמה שפחות נבדקים לאי יעילותו של טיפול הפלסיבו. תוצאות הניסוי היו מפתיעות: לא נמצא יתרון משמעותי של אף אחת משתי התרופות על טיפול הפלסיבו, גם לא זו שיעילותה הוכחה בעבר!
להיכן התפוגגה השפעת התרופה המאושרת? ההשערה היתה כי עצם הידיעה של הנבדקים כי הסיכוי שיקבלו פלסיבו נמוך ביותר (1:16), הגדילה משמעותית את הציפיות שלהם מהטיפול, לעומת נבדקים שהשתתפו במחקרים בהם הסיכוי לקבל טיפול אמיתי הוכרז כ-50% בלבד. ואכן, השערה זו קיבלה חיזוק בסקירת-על של כל המחקרים שנעשו לגבי תרופות ממשפחה זו.
לא פשוט! כל ניואנס בצורת הניסוי משפיע על התוצאות.

היפוך האפקט
לא רק העוצמה של הפלסיבו ניתנת למניפולציה של ציפייה, ניתן אפילו להפוך את הכיוון בו הוא משפיע!
פלסיבו שתואר כמשחרר שרירים גרם לשחרור שרירים, אבל אם תואר כבעל השפעה הפוכה – אכן גרם למתח שרירים. פלסיבו שתואר ממריץ החיש את קצב פעימות הלב והעלה את לחץ הדם, אבל כשניתן בתור חומר מרגיע גרם לאפקט ההפוך.

כוחה של מילה מרגיעה או – הרופא עצמו כפלסיבו
בניסוי פשוט ומרתק, 200 אנשים שהתלוננו על סימפטומים כאלה ואחרים אך לא אובחנה אצלם שום בעיה רפואית מגודרת, חולקו לארבע קבוצות. הנה מה שנאמר וניתן (או לא ניתן) לחברי כל קבוצה. אותו רופא טיפל בכולם:
קבוצה א: “אתה תרגיש טוב יותר בתוך כמה ימים. אין שום צורך בטיפול“.
קבוצה ב: “אתה תרגיש טוב יותר בתוך כמה ימים, והטיפול שאתן לך ישפר את הרגשתך” + ניתן טיפול פלסיבו.
קבוצה ג: “אני לא יודע מה לא בסדר איתך, ולכן אני לא נותן לך שום טיפול. תחזור אלי אם לא יחול שיפור בתוך כמה ימים”
קבוצה ד: “אני לא יודע מה לא בסדר איתך, ולכן אני לא יודע אם הטיפול שאתן לך יועיל. תחזור אלי אם לא יחול שיפור בתוך כמה ימים” + ניתן טיפול פלסיבו.
כעבור שבועיים דיווחו 64% ממקבלי הדיאגנוזה החיובית על שיפור במצבם (קבוצות א+ב), לעומת 39% בלבד ממקבלי הדיאגנוזה הלא-ודאית (קבוצות ג+ד). לא היה הבדל בין אלה שקיבלו את טיפול הפלסיבו לבין אלה שלא. כלומר, ההשפעה היתה לדברים שנאמרו, ולא לטיפול עצמו.
הנה ניסוי מאלף נוסף שעשה שימוש בדיקור-דמה כפלסיבו רב עוצמה, וניסה להפריד בין השפעת טקס הענקת הפלסיבו עצמו לבין השפעת יחסי מטפל-מטופל שסבבו אותו.
262 נבדקים שסבלו מתסמונת המעי הרגיז קיבלו דיקור דמה באמצעות מחטים מיוחדות שפותחו לאחרונה במיוחד למטרה זו: מחטים אלה לא חודרות פנימה לעור כלל, אלא מעניקות דקירה קלה ונדחפות החוצה, לתוך ידית הפלסטיק בה הן נמצאות. (העיקרון דומה לסכינים המיוחדות בהן משתמשים בתעשיית הקולנוע, בהן הלהב לא חודר לגוף השחקן כמובן, אלא נדחף בצורה קפיצית לתוך הידית).
הנבדקים קיבלו טיפולים פעמיים בשבוע, במשך שלושה שבועות. מחצית מהם זכו ליחס ענייני-עסקי מצד המטפל (חילופי דברים של כ-5 דקות בביקור הראשון), בעוד שהנבדקים בקבוצה השניה שזכו לשיחת הכרות ארוכה בת 45 דקות עם המטפל, במהלכה הוא הפגין התעניינות במצבם, אמפתיה, ואף נטע בהם ציפות חיוביות לגבי הטיפול.
בתום תקופת המחקר העריכו הנבדקים את מידת השיפור בתסמינים ובאיכות חייהם. התוצאות היו מדהימות: בקרב קבוצת ממתינים שלא קיבלו שום טיפול 28% דיווחו על שיפור במצבם, בקרב מקבלי “טקס דיקור הדמה” לבדו 44% דיווחו על שיפור במצבם, ובקרב אלה שזכו בנוסף לשיחת הכרות מעודדת ואמפתית, השיעור עלה ל–62%!
במילים אחרות, אם נפחית את 28% שאפשר ליחס למרכיבים שאינם קשורים לטיפול עצמו (כמו שיפור זמני טבעי), נקבל כי שיחה אחת בתחילת סדרת הטיפולים הכפילה את שיעור הצלחת הטיפול! וזכרו כי בשני המקרים ניתן טיפול דמה!
מעניין לציין כי נמצאו הבדלים משמעותיים בין מטפלים שונים. הדבר לא מפתיע אם מבינים כי מחצית מהאפקט שהושג מקורו בשיחה אחת. חומר למחשבה.
וכיצד בדיוק מתרחשת חווית הצפוי?
בנדיטי (Beneditti) מדבר על שני מנגנונים: המנגנון הראשון הוא ההפחתה בחרדה. עצם אמירה כמו “אני עומד לתת לך משכך כאבים חזק” היא אמירה מפחיתת חרדה. המנגנון השני הוא מנגנון התגמול. ברמה הנוירולוגית מדובר באזור מאוד מסוים במוח שמפריש דופמין כאשר האדם מצפה לתגמול כלשהו בצורת אוכל, מים, סקס, כסף וכד’. כאשר האדם מקבל טיפול כלשהו (אמיתי או פלסיבו), הטיפול עצמו הוא התגמול – הציפייה שבתוך זמן קצר תגיע הקלה.

התניה קלאסית – המרכיב הלא מודע
מנגנון שונה ממנגנון הציפייה הוא מנגנון ההתניה הקלאסית.

בהתניה קלאסית, קישור חוזר ונשנה בין גירוי נייטרלי לבין מרכיב תרופתי פעיל יכול להתבטא בכך שמאוחר יותר, הגירוי הנייטרלי לבדו יגרום לתגובה של המרכיב התרופתי אליו שודך במהלך ה”לימוד”, מבלי שזה ינתן בפועל.
כבר בסוף המאה ה-19 הבחין פאבלוב (Pavlov) כי כלבים מזילים ריר לא רק למראה האוכל, אלא גם למראה האדם שמאכיל אותם באופן קבוע. את הזלת הריר למראה האוכל כינה תגובה טבעית או תגובה לא-מותנית, ואת הזלת הריר למראה המאכיל כינה תגובה מותנית. התגובה המותנית נובעת מקישור נלמד שמתבצע בין המאכיל לבין האוכל. בניסוי מפורסם התנה פבלוב את הכלבים להזיל ריר למשמע צלצול פעמון (התניה שנוצרה לאחר מספיק פעמים בהם צלצל בפעמון במקביל להאכלתם). פבלוב קיבל על תגליתו פרס נובל בשנת 1904.
הנה סרטון קצר שכולל צילומים מקוריים של ניסוייו של פבלוב:

בניסויים בפלסיבו נמצא כי מנגנון ההתניה עובד בעיקר כשמדובר בתפקודים פיזיולוגיים לא מודעים כגון הפרשת הורמונים ותפקוד המערכת החיסונית.

Beneditti מנסה להמחיש באופן קצת ציורי את ההבדל בין מנגנון ההתניה הלא מודע למנגנון הציפייה המודע עליו דיברנו קודם: אם הרופא אומר למטופל “עכשיו אני נותן לך תרופה שתגביר את רמות הורמון הגדילה שלך” ונותן לו פלסיבו, לא חל שום שינוי ברמות הורמון הגדילה בדמו. לציפייה אין השפעה במקרה הזה.

בתרחיש אחר, הרופא נותן למטופל תרופה שמגבירה את יצור הורמון הגדילה במשך כמה ימים ברציפות ואכן נמדדות רמות גבוהות יותר של הורמון בדמו. גם זה לא ממש מפתיע. אבל ביום הבא, הרופא נותן למטופל פלסיבו. בשלב זה הפלסיבו כן עובד, מכיוון שהתבצעה התניה של הטיפול עם התגובה. פעולת הפלסיבו מתרחשת בלי קשר לציפיות של המטופל. אם בשלב זה הרופא יאמר למטופל “אני נותן לך עכשיו תרופה שמורידה את רמות ההורמון” – רמות ההורמון תעלינה בכל זאת.

מצב עניינים דומה מתרחש לגבי המערכת החיסונית – הפלסיבו יכול לעבוד דרך מנגנון התניה ולא דרך מנגנונים של ציפייה.

כלומר, במקרים מסוימים תתרחש תגובת פלסיבו גם ללא יחוס משמעויות סמליות לטיפול, וזאת ברמה הביולוגית הבסיסית ביותר, כתוצאה מהתניה קלאסית. (עוד בנושא אפשר לקרוא
כאן, כאן, וכאן).

שילוב מנגנונים ואפקט כדור השלג
במקרים רבים קשה להפריד בין המרכיב המודע של חווית הצפוי לבין המרכיב הלא מודע של התניה קלאסית. נראה כי שני הגורמים קיימים בזכות עצמם ומעצימים זה את זה (ראו למשל כאן וכאן) וכמו כן השפעת כל מנגנון שונה בהתאם למצבים הרפואיים בהם מדובר.

כדי שהתניה תתרחש, חייב להיות קישור חיובי בין מתן פלסיבו לבין תחושת שיפור במצב. בניסויי מעבדה יוצרים את הקשר הזה ע”י מתן טיפול אפקטיבי מספר פעמים במקביל לגירוי פלסבו, ורק לאחר מכן, כשהתבצעה ההתניה ניתן להסיר את הגורם הפעיל. אך מה יכול ליצור התניה כזו במצבים טבעיים, בסדרת טיפולים בה ניתן פלסיבו כבר מהטיפול הראשון?

יתכן שמנגנון “חווית הצפוי” הוא שמתחיל את התהליך, ולאחר הצלחה ראשונית מסוימת מתחיל לפעול מנגנון ההתניה. מנגנון זה מחזק את האפקט, מה שכמובן מעלה את הציפיות לפעמים הבאות. שני המנגנונים מביאים לחיזוק האפקט ובכך מעצימים זה את זה.

אך למעשה לא נדרש אפילו שהציפיות הראשוניות יגרמו לשיפור. מספיק ששיפור התרחש מסיבה מקרית כלשהי. אם האדם מייחס את השיפור למתן הטיפול, הדבר יחזק את הציפיות המודעות שלו לגבי הצלחה עתידית, וכך יבסס תהליך של התניה. משם ימשיך התהליך להתחזק כפי שתואר לעיל.

הסתכלות תהליכית-דינמית כזו מדגימה את החשיבות של תנאי ההתחלה. הדבר מסביר מדוע יידוע החולה על הטיפול שהוא עומד לקבל, והסופרלטיבים הנלווים יכולים לחולל הבדל עצום – הם אלה שיגרמו לטיפול הראשון להצליח, ולו במידת מה, ומשם יתחיל כדור השלג להתגלגל. רגישות זו לתנאי ההתחלה יכולה להסביר גם את השוני הרב בעוצמת תגובת הפלסיבו במקרים שונים ולגבי אנשים שונים.

התניה נוספת יכולה להיות הקישור הנרכש הכללי בין ביקור אצל רופא לבין הטבה בהרגשה בעקבות הטיפול שהוא נותן. לאחר מספיק ארועים מוצלחים כאלה, יתכן שנחוש הקלה בסימפטומים (כמו כאב) רק בזכות הביקור, בדומה לריר שמזיל הכלב בשומעו את צליל הפעמון.

אפקט הפלסיבו כתהליך למידה

לעיתים מספיק שאנשים יראו תגובות חיוביות אצל אחרים בכדי להזניק את מעגל הקסמים הזה.
בניסוי מרתק קיבלו הנבדקים גירויים כואבים והתבקשו להעריך את עוצמת הכאב בסולם של 0 עד 10. החוקרים ניסו ליצור קישור נלמד בין עוצמת הכאב לבין מצב דלוק או כבוי של נורה ירוקה (הפלסיבו בניסוי זה).

הנבדקים חולקו לשלוש קבוצות. לנבדקים בקבוצה הראשונה פשוט אמרו כי הם יכולים לצפות להפחתה בכאב במקרה בו הנורה הירוקה נדלקת. הנבדקים בקבוצה השניה עברו שלב של התניה במהלכו בכל פעם שהנורה נדלקה הופחתה עוצמת הגירוי. חברי הקבוצה השלישית רק צפו באדם אחר (משתף פעולה עם החוקרים) שהתנהג כאילו הדלקות הנורה הירוקה מפחיתה את כאביו.
לאחר מכן הגיע שלב הניסוי בו העריכו הנבדקים את עוצמת הכאב ש”הוענק” להם בפעמים בהם הנורה הירוקה דלקה לעומת הפעמים בהם היתה כבויה. כמובן שעוצמת הגירוי היתה קבועה, בלי קשר למצב הנורה.

התוצאות: אפקטיביות הנורה הירוקה היתה מועטה עבור הנבדקים שקיבלו הבטחה מילולית, אך משמעותית עבור אלה שעברו את שלב ההתניה. המעניין היה כי חברי הקבוצה השלישית שרק צפו באחרים שנראו כמגיבים טוב לנורה הירוקה, חשו הפחתה בכאב במידה כמעט זהה לאלה שעברו התניה על בשרם!

חוקרים מדברים על שילוב של שלושת האלמנטים הללו בתהליך למידה כללי יותר, שכנראה עומד ביסוד אפקט הפלסיבו:

1. למידה מתוך מידע, בהסתמך על כישורי השפה, ללא אלמנט חוויתי.
2. למידה אסוציאטיבית (התניה) – יצירת קישורים אסוציאטיביים בין גורמים מתוך חוויה אישית.
3. למידה חברתית, מתוך תצפית על אחרים.

לפחות בהקשר הספציפי הזה, נראה שאנשים כן לומדים מנסיונם של אחרים.
נקודה מעניינת אליה עוד נשוב בהמשך, נוגעת במה שקורה כאשר גילו לנבדקים כי הם קיבלו פלסיבו.
בניסוי בו הופחת כאב בהתניה לפלסיבו, התבטל האפקט לחלוטין ברגע שגילו לנבדקים כי “עבדו עליהם”, כלומר, כי בתהליך ההתניה החלישו את גירוי הכאב כדי לגרום להם להאמין שטיפול הפלסיבו שקיבלו במקביל עובד. תוצאה זו מחזקת את מודל “חווית הצפוי” ומראה כי בכוחו של מנגנון זה לבטל את מנגנון ההתניה, לפחות במקרים מסוימים (וזאת בניגוד לניסוי ההורמונלי בו הציפיות אין בכוחן לגבור על ההתניה).

מנגנונים נוירו-ביולוגיים – המקום בו סובייקטיבי ואובייקטיבי נפגשים

עד כה דברנו בעיקר על המנגנונים הפסיכולוגיים שעומדים בבסיס תגובת הפלסיבו. אך בסופו של דבר, לפחות לפי גישות הרווחות היום במדעי המוח, לכל תהליך סובייקטיבי-פסיכולוגי יש ביטוי גם ברמה של תפקוד המוח, אם ברמה הכימית, החשמלית או המבנית. הקושי הוא לאתר ולבודד את הגורמים הפיזיים שקשורים לכל חוויה פסיכולוגית, אבל הם שם.
כשמסתכלים על הדברים מזוית זו, מחקר הפלסיבו הוא למעשה מחקר הדרך בה אמונות וציפיות משפיעות על תהליכים במוח שקשורים לתפישה ותחושה, ובסופו של דבר בריאות נפשית ופיזית.

המחקר הנוירולוגי של אפקט הפלסיבו נוסד ב-1978 בעבודתו של לוין (Levin) ועמיתיו.
כדי להבין במה המדובר, נפתח בהסבר קצר על אופיואידים (opioids). מדובר בקבוצה של תרכובות הנקשרות לקולטני האופיואיד (opioid receptors) שתפקידם להעביר את תחושות הכאב ואותות חישה אחרים למוח. היקשרות אופיואידים לקולטנים אלו יוצרת אפקט משכך כאב.
חומרים ממשפחת האופיואידים ניתן למצוא בטבע (בפרג האופיום למשל. מורפין הידוע כמשכך כאבים הוא המרכיב העיקרי של האופיום), ניתן לזקק אותם ממקורות טבעיים (למשל הרואין שמסונתז ממורפין) או לייצר אותם באופן מלאכותי (מתאדון, טרמדול, פתידין ואחרים). אך האופיואידים שיעניינו אותנו בהקשר של הפלסיבו הם האופיואידים האנדוגניים – הם מופרשים על ידי הגוף ומופיעים באופן טבעי במוח. תפקידם לפקח על התנהגויות רגשיות הנוגעות לכאב, חרדה ופחד. הידועים שבין חומרים אלו נמנים על משפחת האנדורפינים.

המחקר של לוין הראה, כי ניתן לבטל אפקט משכך כאב של טיפול פלסיבו ע”י מתן חומר נוגד אופיואיד שנקרא נלוקסון (Naloxone). הדבר העיד על כך כי שיכוך הכאב שהישרה מתן הפלסיבו התבצע באמצעות הפרשת אופיואידים טבעיים בגוף.
מחקרים רבים שבאו בעקבותיו חיזקו את הממצאים והרחיבו אותם. נמצא כי מנגנוני פלסיבו שונים פועלים בדרכים כימיות שונות. יש שפועלים באמצעות הפרשת אופיואידים, ויש שבאמצעות הפרשת חומרים ממשפחות אחרות, בתלות בתנאים הספציפיים בהם עוררה תגובת הפלסיבו.

בשנים האחרונות התחילו לחקור את תגובת הפלסיבו גם אצל חולי פרקינסון, והתגלה כי חולים משיגים שיפור ביכולת המוטורית דקות אחדות לאחר שקיבלו פלסיבו שהוכרז כתרופה חזקה למצבם. נמצא כי פעולת הפלסיבו מתבטאת בהפרשת דופמין.
בנוסף, מדדו פעילות חשמלית בקרב נוירונים בודדים ע”י אלקטרודה שהוחדרה למוחם של חולי פרקינסון, והשוו את רמת הפעילות החשמלית לפני ואחרי מתן הפלסיבו. לא כל החולים הגיבו לפלסיבו. אלה שלא הגיבו דיווחו על חוויה סובייקטיבית של חוסר שיפור במצבם ולא נמדד כל שינוי בפעילות העצבית שלהם. לעומתם, אצל אלה שדיווחו על כך שהם מרגישים הרבה יותר טוב בעקבות טיפול הדמה נמדדה ירידה משמעותית ברמת הפעילות העצבית של הנוירונים באזורים הספציפיים שנוטרו!

כלומר, נמצאה התאמה מובהקת בין התחושות הסובייקטיביות עליהן דיווחו החולים, לבין הפעילות העצבית באזורים מסוימים במוחם, בתגובה לטיפול פלסיבו.
גם בהדמיות שונות הצליחו החוקרים “לראות” את תגובת הפלסיבו מתרחשת במוחם של המטופלים.

הסרטון הבא מציג את השפעת הפלסיבו על פעילות המוח הקשורה בתפישת כאב:

המחקר בתחום עדיין בחיתוליו והמחקרים בתחום מאוד טכניים ומפורטים, ולכן לא אתעמק עוד בזוית הנוירולוגית, בשלב זה. פרטים נוספים למתעניינים אפשר לקרוא למשל כאן, כאן (עמ’ 688),וכאן (עמ’ 576-582).

אז יש בו או אינבו?!

בשלב זה, הקורא בוודאי מבולבל מעט. האם הפלסיבו הוא מיתוס או תופעה רבת עוצמה?
מצד אחד פגשנו חוקרים שהראו שכאשר מנקים את כל ההטיות וגורמי ההחלמה הטבעית לא נותר כמעט שום הבדל בין מקבלי טיפול דמה לבין אלה שלא קיבלו טיפול כלל, כלומר אפקט הפלסיבו הוא מיתוס בלבד.

מצד שני, סקרנו באריכות סדרת מחקרים שהראתה כי התניה קלאסית, ציפייה ומנגנוני למידה שונים בכוחם ליצור אפקטים מרשימים לטיפולי פלסיבו.

מה קורה כאן?
ברשומה הבאה אנסה לעשות סדר בבלגן וליישב את הסתירות, עד כמה שניתן.