“יצרני המולקולות” זכו בפרס נובל לכימיה – הסבר מורחב

ריצ’ארד הק, אי צ’י נגישי ואקירה סוזוקי חולקים את פרס נובל לשנת 2010 בכימיה עבור פיתוח דרך יעילה יותר לחיבור אטומי פחמן יחדיו כדי לבנות מולקולות המשפרות את חיי היום יום שלנו לרבות פיתוח תרופות לסרטן, חומרים לתעשיית האלקטרוניקה, ועוד

ועדת פרס נובל הכריזה היום על שלושת זוכי פרס נובל לכימיה לשנת 2010. שלושת הזוכים הם: פרופסור ריצ’ארד האק (Richard F. Heck) מארה”ב; פרופסור היי-איצ’י נגישי (Ei-ichi Negishi) מיפן; פרופסור אקירה סוזוקי (Akira Suzuki) מיפן.

אמצעי רב-עוצמה עבור כימאים

הצורך הקיים בכימיקלים מורכבים הולך וגואה. האנושות זקוקה לתרופות חדשות המסוגלות לרפא את מחלת הסרטן ולמנוע את ההשפעות המסוכנות של נגיפים קטלניים בגוף האדם. תעשיית האלקטרוניקה תרה אחר חומרים חדשים המסוגלים לפלוט אור, ותעשיית החקלאות מעוניינת לפתח חומרים המסוגלים להגן על היבולים החשובים לאדם. פרס נובל לכימיה לשנת 2010 מוענק לאמצעי מדעי אשר שיפר את היכולת של כימאים לספק את כל הדרישות הללו באורח יעיל ביותר: צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום (palladium-catalyzed cross coupling).

בשלהי שנות השמונים מצאו צוללנים בים הקריבי את הספוגית (הספוגיים, Porifera, הם בעלי חיים נקבוביים רב תאיים השייכים לחסרי החוליות, שוכני מים ונייחים) הימית Discodermia dissolute. בעומק של 33 מטרים הם גילו יצור ללא עיניים, פה, קיבה ועצמות. במבט ראשון, היצור נראה פרימיטיבי, אולם היכולת שלו ושל ספוגיים אחרים להבריח את אויביו הימיים הפכו אותם לאבן שואבת עבור כימאים. הם בעלי יכולת מדהימה לייצר פרודות כימיות מורכבות וגדולות המשמשות כרעל ומרחיקות אורגניזמים אחרים מלתקוף ולנצל אותם.

חוקרים גילו כי רבים מחומרי-רעל אלו הינם בעלי תכונות רפואיות; הם יכולים לשמש כתרופות נוגדות-חיידקים, נוגדות-נגיפים ואפילו כנוגדות-דלקת. במקרה של הספוגית הימיתDiscodermia dissolute, הניסויים המעבדתיים הראשונים הראו כי חומר פעיל המצוי בתוכן (discodermolide) יוכל לשמש בעתיד כתרופה כימותרפית. בין יתר התכונות שלו, הוא מסוגל למנוע את התחלקותם של תאים סרטניים בתרביות מעבדה.

מסירים מהדרך מהמורה רצינית בפני ההתקדמות המדעית

בעקבות מחקרים מפורטים יותר, מדענים הצליחו להראות כיצד החומר שהופק מהספוגית מדביר את תאי הסרטן באותה הדרך שבה פועלת התרופה טקסול (Taxol), אחת מהתרופות נוגדות הסרטן הנפוצות ביותר ברחבי העולם כיום. מציאת חומר בעל יכולת כה מדהימה הינה חוויה מספקת לכשעצמה, אולם בהעדר התגליות שעבורן הוענק פרס הנובל לכימיה לשנת 2010, הסיפור של החומר הזה היה תם כאן. ההתקדמות אמורה הייתה להיעצר כאן בשל מחסור בחומר הפעיל, מאחר ואין זה אפשרי לפתח תרופות על-סמך חומר המצוי בכמויות קטנות בלבד במעמקי הים הקריבי. אולם, בזכות הוספת האמצעי המדעי של תגובות צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום שפותחו ע”י הכימאים ריצ’ארד האק (Richard F. Heck), היי-איצ’י נגישי (Ei-ichi Negishi) ואקירה סוזוקי, מדענים מסוגלים כיום להכין באופן סינתטי את החומר הפעיל החשוב כל-כך discodermolide. צורה אחת של תגובת נגישי שימשה כשלב עיקרי בסינתזה של חומר זה. מדענים אחרים הצליחו, בעקבות כך, לשפר את התהליך ולקבל כמויות מספיקות של החומר בכדי להתחיל במבדקים קליניים בבני-אדם הלוקים בסרטן.

רק בעתיד נדע אם החומר הזה יוביל לפיתוח תרופה מצילת חיים. בכל מקרה, זוהי רק דוגמא אחת לצורה שבה חומרים המצויים בטבע מעוררים השראה בקרב הכימאים. המשותף לכל הפרודות המצויות באורגניזמים חיים, מה שמכונה פרודות אורגניות, הינו העובדה כי כולן מורכבות, פחות או יותר, משלד מסובך של אטומי פחמן. קשרי פחמן-פחמן הינם הבסיס לכימיה של החיים עצמם, וחשיבותם בקרב כימאים מיוצגת נאמנה ע”י העובדה כי בנושא מחקרי זה הוענקו עד היום חמישה פרסי נובל בכימיה. ארבעת הפרסים הקודמים הינם: תגובת גריניאר (1912), תגובת דילס-אלדר (1950), תגובת וויטיג (1979) ותגובת מטתסיס אולפיני (2005).

פלאדיום – נקודת המפגש של אטומי הפחמן

תגובות צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום ייחודיות בכך שניתן לבצע אותן בתנאים מתונים ובדיוק רב. קודם לכן, כימאים נאלצו ליזום את התגובה הכימית שבין שני אטומי פחמן באמצעות חומרים פעילים. חומרים שכאלו אכן מבצעים את מטרתם, אולם בשל פעילותם הגבוהה הם מובילים גם לקבלת חומרי-לוואי בלתי-רצויים שמקורם בתגובה של אטומי הפחמן עם אטומים אחרים. כאשר כימאים מעוניינים להכין פרודות גדולות כגון discodermolide הם בונים את הפרודה במספר שלבים, צעד אחר צעד. אם כמויות תוצרי-הלוואי הבלתי-רצויים תהיינה גדולות מדי, אזי לא תתקבל כמות מספקת של החומר הרצוי והתגובה עצמה לא תהיה יעילה ואפילו יקרה מדי.

בתגובה מזורזת-הפלאדיום מדענים משתמשים ביסוד המתכתי פלאדיום כנקודת המפגש לאטומי הפחמן. אטומי הפחמן נקשרים לאטום הפלאדיום, וכך הם מתקרבים זה לזה מספיק כדי ליזום את תחילת התגובה ביניהם. אטום הפלאדיום משמש כזרז כימי – קטליזאטור. הוא נוטל חלק בתהליך, מזרז אותו, אולם הוא עצמו אינו מתכלה במהלכו.

השפעת ההתקדמות התעשייתית

האפשרות להשתמש בפלאדיום כזרז החלה מובילה להתעניינות במהלך שנות החמישים. בזמן זה חברת כימיקלים גרמנית, Wacker Chemie AG, התחילה להשתמש בפלאדיום בכדי להמיר אתילן לאצטאלדהיד – חומר גלם חשוב המשמש בחומרי הדבקה, מרככי פלסטיק ובהפקה של חומצה אצטית.

ריצ’ארד האק עבד עבור חברת כימיקלים אמריקאית בדלוור, ובזמן שהתעשייה הכימית הסתקרנה יותר ויותר לגביי תהליך Wacker המוצלח, הוא החל לבצע ניסויים תוך שימוש בפלאדיום כזרז. בשנת 1968 הוא פרסם את מחקרו המצליח דרך סדרה של מאמרים מדעיים. בין יתר ממצאיו, הוא הצליח לחבר טבעת של אטומי פחמן ליחידה קצרה יותר של פחמן בכדי לקבל את החומר החשוב סטירן (תמונה 2) – מרכיב עיקרי בחומר הפלסטיק פוליסטירן. לאחר ארבע שנים הוא שיפר עוד יותר את התגובה שלו וכיום התגובה המכונה תגובת האק (Heck reaction) על שמו מהווה את אחת התגובות החשובות ביותר ביצירה של קשרים יחידים בין אטומי פחמן. היא משמשת, לדוגמא, בייצור בקנה-מידה מסחרי של התרופה נוגדת-הדלקת נפרוקסן (naproxen), בתרופה נוגדת-הקצרת מונטלוקאסט (montelukast) ובייצור של חומר חשוב בתעשיית האלקטרוניקה.

המספר שמונה – מספר קסם בכימיה אורגנית

על-מנת להבין את חשיבות תגליתו של ריצ’ארד האק עלינו לצלול לתוך עולם האטומים; לתוך “ענן” האלקטרונים הסובב את גרעיני האטומים. תכופות מציגים את האלקטרונים כחלקיקים זעירים החגים מסביב לגרעין האטום. אולם האלקטרון דומה יותר לענן טעון שלילית העוטף את הגרעין הטעון חיובית.

מסביב לגרעין האטום קיימות מספר שכבות של “ענני” אלקטרונים וככל שהאטום גדול יותר כך מספר השכבות גדל. כימאים מתעניינים במספר האלקטרונים המצויים בשכבה החיצונית ביותר, מאחר וכל התגובות הכימיות מקורן ב”צורך” של האטום למלא את השכבה הזו. באטומים הקטנים, החיוניים לכימיה האורגנית, כלומר – פחמן, חמצן וחנקן, תמיד צריכים להיות שמונה אלקטרונים בשכבה חיצונית זו. שמונה הינו מספר קסם בכימיה אורגנית.

בצורתו המקורית, לאטום הפחמן ישנם ארבעה אלקטרונים בלבד בשכבה החיצונית. על-כן, הוא נוטה לחבור לאטומים אחרים כך שהאלקטרונים ישותפו יחדיו בצורת קשרים כימיים. לדוגמא, בפרודה האורגנית הפשוטה ביותר, מתאן, הפחמן משתף אלקטרונים עם ארבעה אטומי מימן אחרים. בצורה זו השכבה החיצונית ביותר מתמלאת כנדרש והאטום משיג את יעדו.

משטים באטום מלא

כאשר כימאים מסנתזים פרודות מורכבות כגון discodermolide, הם משתמשים בקיצור-דרך ומנצלים פרודות קיימות קטנות יותר כאבני-בניין. אולם, חיבור פרודות קטנות אלו אינו כה פשוט. אטומי הפחמן שבפרודה הקטנה יותר משתפים כבר את האלקטרונים שלהם; כבר יש להם שמונה אלקטרונים בשכבה החיצונית ביותר והם בעצם יציבים כעת. אין להם כל סיבה להגיב עם אטום פחמן בפרודה אחרת.

המשימה של הכימאי בשלב זה הינה לעורר את אטום הפחמן ולאלץ אותו להיות נוטה יותר להגיב עם אטום פחמן נוסף. ויקטור גריניאר, חתן נובל לכימיה בשנת 1912, מצא פיתרון לבעיה זו. באמצעות מספר תכסיסים כימיים הוא צימד אטום מגנזיום לאטום פחמן שאותו הוא רצה להפוך לפעיל יותר. למגנזיום יש שני אלקטרונים בשכבה החיצונית שלו, ויעדיף להיפטר מהם. בחומר המכונה מגיב גריניאר, אטום המגנזיום מעביר את שני האלקטרונים שלו לכיוון הקשר כך שהם קרובים יותר לאטום הפחמן. בעקבות כך, אלקטרונים מוספים לשכבת האלקטרונים החיצונית של אטום הפחמן, אך בה בעת נוצר חוסר-איזון בין גרעין האטום הטעון חיובית לבין ענן האלקטרונים שלו, הטעון שלילית. אטום הפחמן הופך לפחות יציב, ובעקבות כך “מחפש” אטום נוסף שאיתו הוא יוכל ליצור קשר.

דיוק – המפתח לבניית פרודות ענקיות

לשיטת גריניאר לצימוד אטומי פחמן יש חשיבות מרובה בכימיה. אולם, כאשר מתעסקים בהכנת פרודות מורכבות וגדולות, לשיטה יש את חסרונותיה שלה. אטום הפחמן הבלתי-יציב במגיב הגריניאר אינו מתנהג באופן צפוי. כאשר המגיב נתקל במספר אטומי פחמן שונים עימם הוא יכול להגיב, נוצרים תוצרי-לוואי בלתי-רצויים רבים מכדי שהתגובה תהא יעילה.
תגובת צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום פותרת את הבעיה הזו ומעניקה יותר דיוק בתהליך. כאשר אטומי פחמן נתקלים באטום פלאדיום, כימאים אינם צריכים לשפעל את אטום הפחמן לאותה הרמה. עובדה זו גורמת לקבלת תוצרי-לוואי בכמות פחותה ולהגברת יעילות התגובה.

במקום במגיב גריניאר ריצ’ארד האק החל להשתמש בתרכובות כימיות הקרויות אולפינים (olefins). בתרכובת זו אטום הפחמן משופעל במקצת במקור וכאשר הוא נקשר לאטום הפלאדיום הוא הופך לעוד יותר פעיל והסיכוי שלו להגיב עם אטום אחר גואה.

בשנת 1977, היי-איצ’י נגישי פיתח צורה שונה במקצת של מגיב גריניאר כאשר הוא החליף את המגנזיום באטום אבץ. הפחמן הופך לפחות פעיל כאשר משתמשים באבץ, אולם האבץ מעביר את אטום הפחמן לאטום הפלאדיום. כאשר אטום הפחמן מתקרב לאטום פחמן אחר המחובר לאטום הפלאדיום, הם נוטים יותר לחבור בינם לבין עצמם.

שנתיים מאוחר יותר, אקירה סוזוקי החל להשתמש ביסוד בור. אטום זה הוא גורם השפעול המתון ביותר עד כה והוא אפילו פחות רעיל מאבץ, עובדה המהווה יתרון כאשר הייצור מגיע לרמה מסחרית. לדוגמא, תגובת סוזוקי משמשת בהכנה המסחרית (אלפי טונות) של חומר פעיל המגן על יבולים חקלאיים מפני פטרייה מזיקה.

כיום, תגובת האק, תגובת נגישי ותגובת סוזוקי הן בעלות חשיבות מרובה לכימאים. אחת הדוגמאות המרהיבות ביותר עבור השימוש של תגובת צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום היא ההכנה של החומר palytoxin – פרודת ענק בעולם הכימי. זהו חומר רעל טבעי שבודד לראשונה מאלמוגים בהוואי בשנת 1971. החומר מכיל 129 אטומי פחמן, 223 אטומי מימן, 3 אטומי חנקן ו- 54 אטומי חמצן. בשנת 1994 מדענים הצליחו להכין את הפרודה הענקית הזו, בחלקה באמצעות הסיוע של תגובת סוזוקי.

סינתזות מאתגרות מאוד, כגון זו של palytoxin, מאלצות את הכימאים לשפר ולייעל את האמצעים שלהם. יתרה מכך, חשוב לסנתז באופן מלאכותי במעבדה חומרי-טבע למטרות מחקר. כאשר מדענים מגלים חומר חדש הם משתמשים בשיטות כימיות שונות בכדי להבין כיצד מסודרים האטומים השונים שבו. אולם, הדרך היחידה לאמת את המבנה הזה הינה באמצעות סינתזה מלאכותית והשוואתה לחומר הטבעי.

אמצעי לחיפוש תרופות חדשות

כפי שהודגם מעלה, תגובת צימוד-מצולב מזורז-פלאדיום מהווה אמצעי חשוב בחיפוש אחר תרופות חדשות. היום, מדענים ברחבי העולם כולו מנצלים את האוקיאנוסים כ”בית מרקחת” ענק. הם הצליחו לבודד אלפי חומרים מאורגניזמים החיים בים, וחומרים אלו היוו תמריץ להתקדמות מדעית נוספת. פרט לחומר discodermolide, בתהליך סינתטי דומה הוכן החומר diazonamide A, שמקורו בפיליפינים. בניסויי מעבדה, חומר זה הוכח כיעיל כנגד סרטן המעי הגס. דוגמא נוספת היא החומר dragmacidin F, שבודד מספוגית המצויה בחופי איטליה. ניסויי מעבדה ראשוניים הראו כי חומר זה יעיל כנגד נגיפי הרפס ואיידס.

כימאים משתמשים בתגובה זו גם בכדי לשנות חומרים רפואיים טבעיים במטרה לשפר את יעילותם. דוגמא לכך הינה החומר vancomycin, חומר אנטיביוטי שבודד לראשונה בשנות החמישים מדגימת קרקע שנלקחה מהג’ונגלים של בורנאו. כיום, חומר זה משמש כנגד חיידקי סטפילוקוקוס ממינים שפיתחו עמידות בפני רוב חומרי האנטיביוטיקה השכיחים כיום. באופן טבעי, חיידקים אלו אינם מזיקים, אולם הם עלולים להדביק פצעים וכן לגרום לסיבוכים לאחר השתלת איברים. בשל התפתחות מסוכנת זו, מדענים מנסים להכניס שינויים למבנה החומר כך שהוא יוכל לפעול גם על הזנים העמידים אליו. באמצעות האמצעי הכימי המוצלח הם הכינו תולדות של החומר שהיו יעילות כנגד מינים עמידים אלו.

אפילו צגי מחשב דקיקים יותר

תעשיית האלקטרוניקה מנצלת גם היא את תגובת הצימוד-המצולב מזורז-הפלאדיום, לדוגמא כאשר היא תרה אחר מקורות קרינה טובים יותר עבור דיודות. דיודות פולטות אור אורגניות (Organic light emitting diodes, OLEDs) מכילות פרודות אורגניות הפולטות אור. הן משמשות בתעשיית האלקטרוניקה בייצור של צגים דקיקים ביותר, בעובי של מספר מילימטרים בודדים. כימאים השתמשו בתגובה בכדי לשפר את האור הכחול הנפלט מדיודות אלו.

התקדמות אינסופית

מאחר ותגובת האק, תגובת סוזוקי ותגובת נגישי כולן חשובות ביותר בהכנה של כימיקלים מורכבים, כימאים אחרים שיפרו ושינו אף הם את התגובות הללו. שינוי אחד שכזה קשור לחתן פרס הנובל בפיסיקה לשנה זו. באביב 2010, מדענים דיווחו כי הם הצליחו לחבר אטומי פלאדיום לחומר גרפן, והחומר המוצק שהתקבל שימש לאחר מכן לביצוע תגובת סוזוקי במים.
תגובת הצימוד-המצולב מזורז-הפלאדיום עדיין משמשת כבסיס לפיתוח ומחקר, גם לאחר שעברו 40 שנים מאז שהחל ריצ’ארד האק בניסוייו במעבדות דלוור. בתגליות של שלושת הכימאים כבר היום טמונה חשיבות רבה לאנושות כולה. יחד עם זאת, לאור ההתפתחויות המתבצעות היום במעבדות ברחבי העולם כולו, סביר להניח כי התגובות שלהם יהפכו לחשובות עוד יותר בעתיד.

חומר לקריאה נוספת

Scientific articles
Heck, R. F. and Nolley, J. P. (1972) J. Org. Chem. 37, p. 2320.
Negishi, E.-I., King, A. O. and Okukado, N. (1977) J. Org. Chem. 42, p. 1821.
Miyaura, N. and Suzuki, A. (1979), J. Chem. Soc. Chem. Commun., p 866.
Review articles
Negishi, E. (1999) A profile of Professor Richard F. Heck Discovery of the Heck reaction. Journal of Organometallic Chemistry 576, p. XV-XVI.
Rouhi, M. (2004) Chem. & Eng. News, 82 (36), Sept. 6, p. 49–58. [Article about Suzuki.]
de Meijere, A. and Diederich, F. (Eds.) (2004) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, vol. 1 and 2, Wiley-VCH, Weinheim. pp. 916.
Buchwald, S. L. (Ed.) (2008) Accounts of Chemical Research, Vol. 41, Nov. 11, p. 1439–1564. [Special issue on Cross Coupling.]