הפרכת חוק כימי בן מאה שנים תוביל לשיפור שחרור תרופות

מחקר חדש של כימאים מאוניברסיטת וורוויק (Warwick) בבריטניה מאתגר כלל פרמקולוגי התקף כבר מאה שנים המתייחס לקצב החדירות של חומרי-מפתח מבעד לדופנות התאים

הממצאים החדשים של החוקרים מאוניברסיטת וורוויק מרמזים כי קצב המעבר המעשי יכול להיות עד פי מאה איטי יותר מזה הצפוי בהתאם ל”כלל אוברטון” (“Overton's Rule”), הקיים כבר מאה שנים. לממצאים אלו יוכלו להיות השפעות מרחיקות לכת על פיתוח ובחינה של תרופות עתידיות רבות.

כלל אוברטון קובע כי ככל שחומר יתמוסס טוב יותר בשומנים (ליפידים), כך הוא יוכל לחדור בקלות רבה יותר את דופנות התא הביולוגי. הכלל נקבע לראשונה בשנת 1890 ע”י ארנסט אוברטון מאוניברסיטת ציריך. הוא הכריז כי חומרים אשר מתמוססים בשומנים מסוגלים לחדור בקלות רבה יותר לתוך התא מאשר חומרים המתמוססים במים. לאחר-מכן הוא פיתח משוואה שמסוגלת לחזות את קצב הפעפוע. אחד מגורמי המפתח של משוואה זו הינו הקבוע K, אשר מגדיר את הליפופיליות (lipophilicity) – תכונת המשיכה לשמן – של חומר כלשהו. ככל שערכו של קבוע זה גדול יותר, כך קצב החדירות של החומר דרך דופנות התא גדול יותר. למעלה ממאה שנים, כימאים תרופתיים התבססו על יחס זה בכדי לתכנן את מחקריהם וניסוייהם הקליניים.

צוות אלקטרוכימאים מהאוניברסיטה השתמשו בשילוב של מיקרוסקופ מְשֻׁתַּף מוֹקְדִים (confocal) ואולטרה-מיקרואלקטרודה בכדי לבחון מה באמת מתרחש כאשר חומר כימי חוצה את דופנות התא. התפתחויות בטכנולוגיה אפשרו להם למקם אולטרה-מיקרואלקטרודה קרוב ביותר לגבולות קרום התא (במרחק של 20 מיקרונים – כשליש מעובייה של שיערת אדם) שם היא שימשה בכדי להזרים מגוון של חומצות שאמורות לחדור לתא בקלות יחסית. טכניקות אלו אפשרו לבחון ולמדוד באופן ישיר כל שלב ושלב במהלך הפעפוע. מחקרים קודמים לא הצליחו להגיע לרמת פרוט ודיוק שכזו ולרוב דרשו ערבול מלאכותי של התמיסות.

התוצאות הדהימו את החוקרים. למרות שהחומצות אכן פעפעו דרך הקרום השומני, הן עשו זאת בקצב שהיה באופן דרמטי מנוגד לתחזיות החוק, כלומר – התרכובות הליפופיליות ביותר פעפעו בקצב הנמוך ביותר. החוקרים בחנו ארבע חומצות – אצטית, בוטאנואית, ואלרית והקסאנואית – שהכילו שרשראות פחמניות הולכות ומתארכות. ככל שהשרשרת הפחמנית ארוכה יותר כך קל יותר לחומר להתמוסס בשומנים, ועל-כן, לפי כלל אוברטון, הוא יחצה את הקרום השומני של התא מהר יותר. למעשה, החוקרים גילו כי עבור ארבע חומצות מסוימות אלו מתרחשת בדיוק התופעה ההפוכה – ככל שקל יותר לחומצה להתמוסס בשומן, כך קצב החדירות שלה לתא יהיה איטי יותר.

צוות המחקר ישתמש עתה בטכניקה שלהם בכדי לבחון את קצב הפעפוע של מגוון חומרים אחרים לתוככי התא. החוקר הראשי במחקר זה, פרופסור Patrick Unwin, אומר:” זה היה ממצא מפתיע ומרתק. התצפית הישירה שלנו, כנראה, מפריכה לחלוטין חוק בסיסי אשר עמד במבחן הזמן של שנים רבות. כעת נערוך ניסויים עם מגוון של חומרים אחרים וטכניקות שונות בכדי להבין את הבסיס המולקולארי של תצפיותינו. אם אכן יאוששו ממצאינו, יהיה על ספרי הלימוד להיכתב מחדש בכדי לתקן חוק שנסמכו עליו למעלה ממאה שנים. טכניקות מתקדמות, כעין זו שאנו פיתחנו, יוכלו לנפק תובנות ברורות יותר בנוגע למנגנון פעילותן של תרופות מגוונות, תובנות אשר תהיינה בעלות עניין משמעותי לפיתוח עתידי של תרופות חדישות.”

ההודעה לעיתונות של אוניברסיטת וורוויק