מה גורם למחלות אוטואימוניות?

מודל חדש מסביר מדוע המערכת החיסונית תוקפת את רקמות הגוף

נהוג לחשוב על מחלות אוטואימונית כמקרה מצער של “אש כוחותינו” – טעות בזיהוי הגורמת למערכת החיסונית להתקיף רקמות בריאות במקום פולשים מבחוץ. לפי מודל חדש שפיתחו מדעני מכון ויצמן למדע ייתכן שמדובר דווקא בפעילות תקינה של המערכת החיסונית נגד “איומים מבפנים” – פעילות אשר במקרים מסוימים יוצאת מכלל שליטה. המודל החדש מציע גם פתרון לחידה ארוכת שנים: מדוע איברים מסוימים בגוף חשופים למחלות אוטואימוניות יותר מאחרים? הממצאים מתפרסמים היום בכתב-העת המדעי Immunity.

יעל כורם-כהנים, תלמידת מחקר במעבדתו של פרופ’ אורי אלון במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, שהובילה את המחקר, מסבירה שמחלות אוטואימוניות נחלקות לשני סוגים – מחלות מערכתיות, כמו זאבת, שתוקפות איברים רבים בגוף, ומחלות כגון סוכרת מסוג 1 (סוכרת נעורים), המשפיעות על איבר יחיד. אחת השאלות הפתוחות לגבי סוג המחלות השני, היא מדוע איברים או תאים מסוימים חשופים למחלות אוטואימוניות – בעוד אחרים כמעט כלל לא.

הלבלב הוא דוגמה קיצונית לכך: תאי הבטא מייצרי האינסולין נפגעים בשיעורים גבוהים כתוצאה ממחלות אוטואימוניות, אך הם מהווים רק 2%-4% מתאי הלבלב, בעוד יתר תאיו כמעט שאינם מעורבים במחלות אלה. בדומה לכך, מחלת הַשימוֹטוֹ משפיעה על בלוטת התריס של כ-7% מהאוכלוסייה, בעוד בלוטת יותרת התריס הסמוכה אליה כמעט שאינה נפגעת ממחלה אוטואימונית כזו. המשותף למחלות הללו הוא שהן מופיעות לראשונה בילדים או במבוגרים צעירים – בניגוד למחלות גנטיות המופיעות כבר בלידה או למחלות זקנה – והן כרוכות באופן ספציפי בהרס תאים המפרישים הורמונים חיוניים (תאים אנדוקריניים). במלים אחרות, נראה כאילו ביום בהיר אחד באמצע החיים, תאי T של המערכת החיסונית מסמנים את התאים האנדוקריניים כאיום ומחסלים אותם.

ואולי תאי T נועדו מלכתחילה לחסל תאים אלה? זו הייתה נקודת המוצא למחקר של כורם-כהנים, בהשתתפות תלמיד המחקר אביחי טנדלר ומדען הסגל ד”ר אבי מאיו מקבוצתו של פרופ’ אלון, בשיתוף פעולה עם קבוצת המחקר של פרופ’ ניר פרידמן מהמחלקה לאימונולוגיה.

על כפות המאזניים האבולוציוניים: הסיכון לפתח מחלות אוטואימוניות המתבטאות בהפרשת חסר של הורמונים (על הכף מימין) אל מול הסיכון לפתח מחלות המתבטאות בהפרשת יתר של הורמונים (על הכף משמאל)

הורמונים דוגמת אינסולין, הורמוני בלוטת התריס וקורטיזול, נוטים לפעול ב”לולאות משוב”: כשהביקוש להורמון עולה, התאים יגבירו לא רק את ייצור ההורמון ואת הפרשתו, אלא גם את קצב החלוקה שלהם – במטרה לעמוד בביקושים לאורך זמן. התחלקות התאים טומנת בחובה סיכונים: בשיעור מסוים מהתאים החדשים יופיעו מוטציות. מרבית המוטציות הן בלתי-מזיקות, אך כשהמוטציה משבשת את מכונות החישה העדינות של התא – התא עלול לפרש דרישה נמוכה להורמון כדרישה גבוהה. שגיאה שכזאת היא קטלנית: התא לא רק ימשיך להפריש עוד ועוד מההורמון, הוא גם יתחלק שוב ושוב וכך ייצר תאים חדשים עם אותה המוטציה, שבתורם, יתחלקו שוב ושוב וייצרו עוד ועוד מההורמון. התוצאה: פגיעה קשה בגוף.

לפי המודל שפיתחו החוקרים, תאי T מספקים בשגרה שכבת הגנה שנועדה להבטיח כי רמות ההורמונים בגוף יהיו תחת בקרה. למעשה, אפשר לומר שהם אמונים על סיכול “טרור פנימי”: תאי T פועלים כסוכנים חשאיים המסלקים תאים אנדוקריניים אשר מאיימים להשתלט על איבר מסוים ולהפריש כמויות גבוהות מדי של הורמון שיביאו לסכנת חיים אם לא ייעצרו בזמן. במחלות אוטואימוניות, תאי T המוכוונים לביצוע משימה זו עשויים להפוך לנלהבים יתר על המידה ולחסל גם תאים בריאים. במלים אחרות, מחלות אוטואימוניות הן תוצאה של שכבת בקרה שנועדה למנוע מחלות שקשורות בייצור עודף של הורמונים, תוך סיכון לתוצאה הפוכה אצל אנשים מסוימים – ייצור מופחת.

אבל מדוע בלוטות מסוימות אינן נפגעות ממחלות אוטואימוניות? האם הן “ויתרו” על ההגנה של תאי T? בלוטת יותרת התריס, למשל, אמנם אינה נוטה להיפגע ממחלות אוטואימוניות, אך היא נוטה מאוד לגידולים לא-סרטניים הנקראים אדנומות ונפוצים בקרב נשים בגיל המעבר. האדנומות מפרישות כמויות אדירות של הורמון, הגורמות לפעילות יתר מזיקה של בלוטת יותרת התריס (hyperparathyroidism). דוגמאות אחרות, אף שהן דרמטיות פחות מזו של בלוטת יותרת התריס, נתנו אף הן תמיכה לרעיון שהיעדר התערבותם של תאי T, אכן עלול לגרום להפרשת הורמונים מוגברת ולחלוקת תאים בלתי-מבוקרת.

“המודל מאפשר להסביר כמה ממצאים תמוהים”, אומרת כורם-כהנים. “לדוגמה, בדקנו רצפים גנטיים של תאי T שנמצאו אצל אנשים בריאים, וראינו כי לחלק מהתאים יש בדיוק את אותם קולטנים מזהי-חלבון כמו בתאי T מחולים במחלות אוטואימוניות. ההסבר המקובל לכך הוא שאנשים בריאים לוקים בגרסה קלה של המחלה, או במחלה בשלביה המוקדמים. אך הגיוני יותר להניח שתאי T אלה אמורים להיות שם; הם נועדו למנוע חלוקת תאים עודפת וייצור עודף של הורמונים”. כורם-כהנים אומרת עוד שהמודל מציע פתרון לחידה שהעסיקה חוקרים זמן רב, אך יש צורך לבצע ניסויים כדי לבחון אם התחזיות מתממשות בפועל. עם זאת, כבר כיום המודל מעורר עניין ועומד במוקד הדיון בקרב אימונולוגים מובילים. החוקרים מהמעבדה של פרופ’ אלון ממשיכים לעבוד יחד עם הקבוצה של פרופ’ פרידמן על אמצעים לבחינת תוצאות המודל באופן ניסיוני.

“אנחנו סבורים שמחלות אוטואימוניות אינן מגיעות משום-מקום. כן, זוהי תקלה, אך זו תקלה במערכת פיסיולוגית תקינה ופועלת”, אומר פרופ’ אלון. “אנו צועדים בעקבות עבודותיהם החלוציות של פרופ’ ירון כהן ופרופ’ מיכל שוורץ ותלמידיהם ממכון ויצמן למדע, שהדגישו את הדואליות של המערכת החיסונית אשר בו-בזמן אמונה הן על טיפול בגופנו והן על מלחמה בפולשים מבחוץ”.

למאמר המדעי

עוד בנושא באתר הידען:

• טכנולוגיה חדשה למיפוי תוצרי הפירוק של חלבונים עשויה להוביל לפיתוח שיטות חדשות לאבחון מחלות אוטואימוניות, סרטן ומחלות מוח ניווניות
• בדיקת דם חדשה תגלה את סרטן הלבלב בשלב מוקדם
• מדוע קיים בתאים בריאים מנגנון המאפשר לנגיפים להתרבות ולהפיץ את עצמם?