הסוד הגנטי לאריכות ימים

קומץ גֶנים האחראים על בקרת מערכת ההגנה של הגוף בעת מצוקה יכולים גם להשפיע השפעה ניכרת על הבריאות ולהאריך את חייהם של מגוון אורגניזמים. הבנת מנגנון הפעולה שלהם עשויה להיות המפתח להארכת תוחלת החיים בבני אדם וגם למיגור מחלות זקנה

אפשר ללמוד לא מעט על מצבה של מכונית משומשת על פי שנת הייצור שלה ועל פי מספר הקילומטרים שהיא גמעה. הבלאי עקב נסיעה רבה ומשך הזמן שחלף, גובים ללא ספק את מחירם. תהליך דומה מתרחש מן הסתם גם כשבני אדם מזדקנים, אך מכיוון שמכונות שונות באופן מהותי מיצורים חיים ההשוואה לקויה. מערכות ביולוגיות מסוגלות להגיב לסביבתן ולהשתמש באנרגיה שלהן כדי להגן על עצמן ולתקן את עצמן ולכן תהליך ההתדרדרות שלהן אינו כה נחרץ.

בעבר, סברו מדענים שההזדקנות אינה רק התדרדרות אלא גם המשך פעיל של התפתחות האורגניזם על פי התכנית הגנטית שלו. כשמגיע הפרט לבגרות, “גנים של הזדקנות” מתחילים לכוון אותו אל עבר הקבר. הרעיון הזה נפסל, והסברה הרווחת כיום היא שהזדקנות אינה אלא בלאי הנובע מדעיכת מערכות התחזוקה ותיקון הגוף. על פי ההיגיון הרווח, לברירה הטבעית אין סיבה לקיים מערכות כאלו לאחר שפרט כלשהו עבר את גיל הרבייה.

אבל אנחנו וחוקרים אחרים גילינו שמשפחה של גנים הקשורים ביכולתו של הפרט לשרוד במצבי דחק, כמו חום גדול או חוסר מזון או מים, יכולה לשמר את מנגנוני ההגנה והתיקון הטבעיים ללא קשר לגיל. גנים אלו משפרים את יכולת הגוף לשרוד ולכן משפרים את סיכויי הפרט בשעת משבר. ואם פעילות גנים אלו נמשכת לאורך זמן, הם יכולים גם לשפר מאוד את בריאות האורגניזם ולהאריך את חייו. למעשה, גנים אלו פועלים להפך מגני ההזדקנות, כלומר, הם גנים מאריכי חיים.

התחלנו לחקור את הנושא לפני כ-15 שנה כשהנחנו שהאבולוציה תעדיף מנגנון בקרה אוניברסלי כדי לתאם את התגובה המוכרת למצבי עקה. אם נצליח לזהות את הגן או את הגנים המשמשים כבקרי-על של מנגנון זה, ולפיכך פועלים כווסתי-על של תוחלת החיים, נוכל להשתמש במנגנוני ההגנה הטבעיים האלה כנשק נגד המחלות וההתדרדרות הנחשבות היום שם נרדף להזדקנות.

גנים רבים שהתגלו בזמן האחרון, הנושאים שמות סתומים כמו daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 ו-p66Shc, משפיעים על העמידות למצבי עקה ועל תוחלת החיים של חיות מעבדה. הדבר המרמז שהם חלק ממנגנון בסיסי המאפשר הישרדות בזמן מצוקה. אבל שתי המעבדות שלנו התמקדו בגן הנקרא SIR2, המצוי בצורה זו או אחרת בכל היצורים שנחקרו עד כה, החל בשמרים וכלה באדם. הוספת עותקים של הגן מאריכה את תוחלת החיים ביצורים שונים כגון שמרים, תולעים עגולות וזבובי פירות, ואנו חוקרים כעת האם אותו דבר קורה גם בחיות גדולות יותר, עכברים למשל.

הגן SIR2 הוא אחד הגנים מאריכי החיים הראשונים שהתגלו ואחד המאופיינים ביותר, לכן נתמקד בו במאמר זה. מנגנון הפעילות שלו מדגים איך מנגנון הישרדות מבוקר גנטית יכול להאריך חיים ולשפר בריאות, ויש עדויות רבות לכך ש-SIR2 הוא הווסת המרכזי של מנגנון זה.

שתיקה שווה זהב

גילינו בפעם הראשונה ש-SIR2 הוא גן מאריך חיים משום ששאלנו מה גורם לתאי שמרים להזדקן והאם גן בודד עשוי לבקר הזדקנות באורגניזם פשוט זה. רבים חשבו שחקירת תוחלת החיים בשמרים לא תלמד אותנו דבר וחצי דבר על הזדקנות בבני אדם. הזדקנות בשמרים נמדדת במספר החלוקות שעובר תא-אֵם לפני שהוא מת. אורך החיים הטיפוסי של תא שמרים הוא בערך 20 חלוקות.

אחד מאתנו (גארנט) החל לסרוק מושבות שמרים בחיפוש אחר תאים בעלי תוחלת חיים ארוכה במיוחד, בתקווה לאתר גנים שעשויים להיות אחראים לאריכות החיים. סריקה זו הניבה גילוי מוטציה יחידה בגן הנקרא SIR4, המקודד חלבון הנמצא בתצמיד (complex) עם האנזים Sir2. המוטציה ב-SIR4 גרמה לחלבון Sir2 להתקבץ באזור מסוים בגנום השמרים המכיל רצפים חוזרים ונשנים של דנ”א ריבוזומלי (rDNA). הגנים באזור זה מכילים את הקוד לייצור חלבוני הריבוזום, שהוא בית המלאכה התאי לייצור חלבונים. בממוצע, קיימות יותר מ-100 חזרות של rDNA בגנום שמרים, והתא מתקשה לשמור אותן במצב יציב. רצפים חוזרים מועדים לשחלוף זה עם זה, וכשהתהליך מתרחש בבני אדם הוא עלול להוביל למגוון מחלות, כמו סרטן או מחלת הנטינגטון. ממצאינו בשמרים רמזו שתהליך ההזדקנות בתא-האם נגרם מאי-יציבות כלשהי באזור ה-rDNA, ושחלבוני Sir עוזרים להגביר את היציבות.

למעשה, גילינו סוג מפתיע של אי-יציבות ב-rDNA. אחרי כמה חלוקות, תאי-האם מייצרים עותקים נוספים של rDNA בצורת טבעות הנתלשות החוצה מהגנום. טבעות rDNA אלו, הנמצאות מחוץ לכרומוזומים מכונות ERC (extrachromosomal rDNA circles) והן משוכפלות צד בצד עם הכרומוזומים לפני חלוקת התא, אך נשארות בגרעין של תא האם. כלומר, תא האם צובר מספר גדל והולך של טבעות המובילות אותו בסופו של דבר אל מותו. אולי הסיבה היא ששכפולן של מולקולות ERC דורש משאבים כה רבים עד שתא האם אינו מסוגל עוד לשכפל את הגנום שלו עצמו.

לעומת זאת, כשמוסיפים עותק של הגן SIR2 לתאי שמרים, טבעות ה-rDNA אינן נוצרות וחיי התא מתארכים ב-30%. ממצא זה יכול אמנם להסביר איך SIR2 פועל כגן מאריך חיים בשמרים, אך למרבה ההפתעה גילינו עד מהרה שעותקים נוספים של SIR2 מאריכים גם את חיי התולעת העגולה ב-50%. הופתענו לא רק בגלל הדמיון הזה בין יצורים הרחוקים כל כך זה מזה מבחינה אבולוציונית, אלא גם בגלל העובדה שגוף התולעת הבוגרת מכיל אך ורק תאים שאינם מתחלקים. כלומר, מנגנון ההזדקנות הפועל בשמרים התלוי בשכפול הדנ”א אינו מתאים לתולעים. רצינו להבין אפוא מה בדיוק עושה הגן SIR2.

כפי שגילינו, הגן מקודד אנזים שפעילותו לא הייתה מוכרת עד אז. בתוך תא הדנ”א כרוך סביב תצמיד של חלבוני אריזה המכונים היסטונים. חלבונים אלו נושאים תגיות כימיות, כגון קבוצות אצטיל, הקובעות עד כמה הדוקה אריזת הדנ”א. כשמסירים קבוצות אצטיל מההיסטונים, האריזה הדוקה יותר והדנ”א אינו נגיש לאנזימים האחראיים לניתוק טבעות ה-rDNA מהכרומוזום. דנ”א במצב הדוק כזה נקרא דנ”א דומם, כי גנים המצויים באזורים כאלו אינם נגישים ולכן אינם מופעלים.

באותה עת כבר היה ידוע שחלבוני Sir מעורבים בהשתקת גנים, ואמנם פירוש ראשי התיבות SIR הוא וסת מידע דומם (silent information regulator). Sir2 הוא אחד מכמה אנזימים המסירים את תגיות האצטיל מההיסטונים, אך כפי שגילינו, הוא ייחודי מפני שפעילותו האנזימתית תלויה תלות מוחלטת בקיומה של המולקולה הקטנה והנפוצה NAD. מולקולות NAD מוכרות כבר זמן רב כנחוצות בתגובות חילוף חומרים רבות בתאים. הזיקה בין Sir2 לבין NAD מלהיבה משום שהיא מקשרת בין פעילותו של Sir2 לבין חילוף חומרים וכך, אולי, גם מקשרת אותו אל התלות שנמצאה בין תזונה דלת קלוריות לבין האטת ההזדקנות.

קשר הקלוריות

הטיפול המוכר ביותר להארכת תוחלת החיים הוא להגביל את צריכת הקלוריות של בעל חיים. הדבר התגלה לפני יותר מ-70 שנה, והוא עדיין הטיפול היחידי שהוכיח את יעילותו. בדרך כלל מפחיתים את צריכת המזון ב-40%-30% יחסית לצריכה הנורמלית של אותו זן. בעלי חיים כמו עכברים, חולדות, כלבים ואולי אפילו קופי-על (פרימטים) השומרים על דיאטה כזו, לא רק חיים יותר אלא גם בריאים יותר במהלך חייהם. הדבר מעכב את התפתחותן של רוב המחלות, ובהן סרטן, סוכרת ואפילו מחלות ניווניות של מערכת העצבים. נדמה כאילו האורגניזם דרוך ומוכן להישרדות. המחיר היחיד הנראה לעין הוא אובדן הפוריות אצל מקצת היצורים.

במשך עשורים רבים שאפו מדענים להבין את המנגנונים העומדים בבסיס תופעת הגבלת הקלוריות ולפתח תרופות שיעניקו יתרונות בריאותיים דומים (ראו: לחפש ברצינות את התרופה להזדקנות, מרק א’ ליין, דונלד ק’ אינגרן וג’ורג’ ס’ רות, סיינטיפיק אמריקן ישראל, גיליון 3, פברואר-מארס 2003). זמן רב ייחסו את התופעה להאטה בקצב חילוף החומרים, כלומר להאטה בתהליך יצירת אנרגיה בתא ממולקולות של חומרי גלם. האטה זו גורמת לירידה בכמות תוצרי הלוואי הרעילים של התהליך בתגובה להפחתה בכמות המזון.

אך נראה שהשקפה זו אינה נכונה. הגבלת צריכת הקלוריות אינה מאטה את קצב חילוף החומרים ביונקים, בשמרים ובתולעים עגולות. למעשה, חילוף החומרים מואץ ואף משתנה. לפיכך אנחנו סבורים כי הגבלה קלורית היא מצב של עקה ביולוגית, כמו מחסור במזון בטבע, הגורם לגוף להתגונן כדי להגביר את סיכויי ההישרדות שלו. ביונקים, הגבלת צריכת הקלוריות גורמת לשינויים במנגנוני ההגנה, התיקון וייצור האנרגיה בתאים, וגם לשינויים בהפעלת מנגנון מוות תאי מתוכנת, המכונה אפופטוזיס. רצינו לדעת איזה תפקיד ממלא Sir2 בשינויים אלו, לכן בחנו תחילה את תפקידו במהלך הגבלת צריכת הקלוריות ביצורים פשוטים.

בשמרים, גילינו שהגבלת מזון משפיעה על שני מסלולים המגבירים את הפעילות האנזימתית של Sir2 בתאים. במסלול האחד, הגבלת קלוריות מפעילה גן המכונה PNC1, המייצר אנזים שמסלק מהתאים את החומר ניקוטינאמיד. החומר הזה, שהמולקולה הקטנה שלו דומה לוויטמין B3, מעכב בדרך כלל את פעילותו של Sir2. PNC1 מופעל גם במצבי עקה מתונים אחרים המאריכים את חיי השמרים, כמו העלאת הטמפרטורה או עודף מלח. הדבר מתאים לסברה שהגבלת קלוריות היא מצב עקה המפעיל מנגנון הישרדות.

המסלול השני המופעל בשמרים בתגובה להגבלת קלוריות הוא הנשימה, תהליך מייצר אנרגיה שבו מצטבר NAD כתוצר לוואי בד בבד עם ירידה בכמות בן זוגו הכימי, NADH. מתברר כי לא זו בלבד ש-NAD מפעיל את Sir2, אלא ש-NADH מעכב את האנזים, באופן ששינוי היחס בין NAD לבין NADH בתאים משפיע מאוד על פעילותו של Sir2.

לאחר שהבנו איך מצב דחק מאריך חיים מגביר את פעילותו של Sir2, נשאלה השאלה האם Sir2 הכרחי לצורך הארכת החיים? כנראה שהתשובה היא “כן” מהדהד. דרך אחת לבדוק אם Sir2 חיוני לתהליך זה היא להסיר את הגן ולראות אם הגבלת קלוריות עדיין מאריכה חיים. נמצא שביצורים מורכבים כמו זבובי פירות, SIR2 אכן חיוני להארכת חיים עקב הגבלת קלוריות. ומכיוון שגוף הזבוב הבוגר מכיל רקמות רבות המקבילות לאיברים שונים ביונקים, אנו סבורים ש-SIR2 יהיה חיוני גם ביונקים כדי שהגבלת קלוריות תשפיע.

ואולם דיאטה קיצונית אינה אפשרות סבירה לבני אדם המעוניינים ליהנות מהיתרונות הבריאותיים של הגבלת קלוריות. יהיה אפוא צורך למצוא תרופות שיכולות להשפיע על פעילותם של Sir2 ודומיו (המכונים ביחד סירטואינים, Sirtuins). תרכובות כאלו, המסוגלות להפעיל סירטואינים מכונות STACs, ואחת כזאת, רסוורטרול (resveratrol) נראית מעניינת במיוחד. רסוורטרול היא מולקולה קטנה המצויה ביין אדום ומיוצרת על ידי מגוון צמחים בעת מצבי עקה. לפחות 18 תרכובות אחרות המיוצרות בצמחים בתגובה למצבי עקה משפיעות על סירטואינים, דבר המרמז שצמחים משתמשים במולקולות כאלו כדי לבקר את פעולתם של אנזימי Sir2 שלהם עצמם.

אם נותנים רסוורטרול לשמרים, לתולעים או לזבובים, או אם מגבילים את צריכת הקלוריות שלהם, תוחלת החיים שלהם מתארכת בכ-30%, אך רק בנוכחות הגן SIR2. יותר מזה, זבוב המייצר עודף של Sir2 חי יותר מזבוב רגיל, ואי אפשר להאריך את חייו בעזרת רסוורטרול או באמצעות הגבלת קלוריות. ההסבר הפשוט ביותר הוא שהגבלת קלוריות ורסוורטרול – שניהם מאריכים את חיי הזבוב באמצעות הפעלת Sir2.

זבובים המוזנים ברסוורטרול חיים יותר זמן גם אם הם אוכלים כרצונם, והם גם אינם סובלים מירידה בפוריות הנגרמת לעתים קרובות בשל הגבלת קלוריות. אלו הן חדשות טובות לאלו מאתנו המקווים לטפל במחלות בבני אדם בעזרת מולקולות המשפיעות על אנזימי Sir2. אך תחילה עלינו להבין טוב יותר את תפקידו של Sir2 ביונקים.

המנצח על התזמורת

הגרסה ביונקים לגן SIR2 בשמרים מכונה SIRT1 (הומולוג מספר 1 של SIR2). הוא מקודד את ייצור החלבון, Sirt1, שפעילותו האנזימתית זהה ל-Sir2 אך הוא מסיר קבוצות אצטיל ממגוון רחב יותר של חלבונים, הן בגרעין התא והן בציטופלסמה. חלק מהחלבונים שעליהם פועל Sirt1 זוהו והתגלה שהם מבקרים תהליכים חיוניים כמו אפופטוזיס, הגנת התא וחילוף חומרים. נראה אם כן, שהיכולת להאריך חיים של הגנים ממשפחת SIR2 השתמרה ביונקים. אך שלא במפתיע לגבי יצורים גדולים ומורכבים יותר, המסלולים שבהם מעורבים סירטואינים – גם הם מורכבים יותר.

לדוגמה, הגברת פעילות Sirt1 בעכברים ובחולדות מאפשרת לקצת מתאי החיות לשרוד במצבי עקה שבנסיבות רגילות היו גורמים להתאבדות מתוכנתת של התאים. Sirt1 גורם לכך באמצעות ויסות הפעילות של כמה חלבוני מפתח תאיים אחרים, כמו p53, FoxO ו-Ku70, המעורבים בקביעת הסף לאפופטוזיס או בבקרת מנגנוני תיקון בתא. כלומר, Sirt1 מגביר את מנגנוני התיקון בתא וגם מאריך את חיי התא כדי לאפשר להם לפעול.

במהלך החיים, אובדן תאים בגלל אפופטוזיס עשוי להיות מרכיב חשוב בתהליך ההזדקנות, בעיקר ברקמות שאינן מתחדשות כמו הלב והמוח. לכן, האטת תהליכי המוות התאי עשויה להיות דרך אחת שבה סירטואינים משפרים את הבריאות ומאריכים חיים. דוגמה מרשימה ליכולתו של Sirt1 לעודד הישרדות בתאי יונקים אפשר לראות בזן העכברים המוטנטים וולריאן (Wallerian). בעכברים אלו הוכפל גן יחיד, ומוטציה זו גורמת לתאי העצב שלהם להיות עמידים במיוחד למצבי עקה. מצב זה מגן על העכברים מפני שבץ, מפני רעילות עקב טיפול כימי ומפני מחלות ניווניות של מערכת העצבים.

ב-2004, ג’פרי ד’ מילברנדט מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס ועמיתיו למחקר הראו שהמוטציה בעכברי וולריאן מגבירה את פעילות האנזים המייצר NAD, ונראה כי עודף ה-NAD מגן על תאי העצב באמצעות הפעלת Sirt1. יתר על כן, קבוצתו של מילברנדט גילתה שתרכובות STAC כדוגמת רסוורטרול הגנו על תאי עצב של עכברים נורמליים בצורה דומה למוטציית וולריאן.

מחקר חדש יותר שערך כריסטיאן נֵרי מהמכון הצרפתי הלאומי לבריאות ולמחקר רפואי, הראה שרסוורטרול ותרכובת STAC נוספת, פיזטין (fisetin), מנעו מוות של תאי עצב עקב מחלת הנטינגטון בשתי חיות מעבדה שונות (תולעים ועכברים). בשני המקרים נדרשה פעילות סירטואינים כדי שתרכובות ה-STAC ישפיעו.

מהות ההשפעה המגינה של סירטואינים בתאים בודדים הולכת ומתבהרת. אבל אם אכן גנים אלו אחראים ליתרונות הגבלת קלוריות, נשאלת השאלה איך תזונה יכולה לווסת את פעילותם ולכן את קצב ההזדקנות בכל הגוף. במחקר שעשו לא מכבר פר פוויגסרבר מבית הספר לרפואה באוניברסיטת ג’ונס הופקינס ועמיתים, ראו החוקרים שרמות NAD עולות בתאי כבד בתנאי צום, דבר שגורם לעלייה בפעילות Sirt1. בין החלבונים ש-Sirt1 משפיע עליהם נמצא חלבון המבקר שיעתוק, PGC-1α הגורם, בתורו, לשינויים בחילוף החומרים (מטבוליזם) של גלוקוז בתא. כלומר, המחקר הראה ש-Sirt1 משמש הן כחיישן לזמינות חומרי מזון והן כבקר של תגובת הכבד.

תוצאות דומות הביאו לסברה ש-Sirt1 הוא בקר חילוף חומרים מרכזי בכבד, בשריר ובתאי שומן, כי הוא חש את התנודות ברמת התזונה באמצעות שינויים ביחס שבין NAD ל-NADH בתאים וגורם מצדו, לשינויים מפליגים בדגם ביטוי הגנים ברקמות אלו. סברה זו יכולה להסביר איך Sirt1 מקשר בין רבים מהגנים והמסלולים המשפיעים על אריכות ימים והמתוארים בעמוד 54.

ואולם יש לזכור כי ייתכן ש-Sirt1 משפיע על פעילות הגוף בכמה מנגנונים. השערה מעניינת אחרת היא שיונקים חשים את רמת זמינות המזון באמצעות כמות האנרגיה שאגרו בגוף בצורת שומן. תאי שומן מפרישים הורמונים שמאותתים לרקמות אחרות בגוף, אך תוכן האותות תלוי ברמת מאגרי השומן. ייתכן שבאמצעות הפחתת מאגרי השומן, הגבלת קלוריות גורמת להיווצרות דגם אותות הורמונלי המשדר “מחסור”, מצב המפעיל את מערכות ההגנה של התא. השערה זו נתמכת בעובדה שעכברים שהונדסו גנטית להישאר רזים במיוחד, בלי קשר לכמות המזון שהם אוכלים, נוטים לחיות זמן רב יותר.

אפשרות זו גרמה לנו לשאול האם גם Sirt1 מווסת את מאגרי השומן בתגובה לתזונה. ואכן, פעילותו של Sirt1 בתאי שומן מתגברת עקב הגבלת מזון, דבר הגורם למאגרי השומן לצאת מהתאים אל זרם הדם כדי שיהפכו לאנרגיה ברקמות אחרות. אנו משערים ש-Sirt1 חש את רמת התזונה, ואז מכתיב את רמת מאגרי השומן ולפיכך את התבנית ההורמונלית שמייצרים תאי השומן. השפעה זו על רקמת השומן ועל האותות שהיא מייצרת תקבע, בתורה, את קצב ההזדקנות בגוף כולו ולכן תמקם את Sirt1 בעמדת מפתח כבקר אריכות ימים הנגרמת באמצעות הגבלת קלוריות ביונקים. דבר זה גם יקשר בין הזדקנות לבין מחלות חילוף חומרים, כמו סוכרת מבוגרים, הקשורות בעודף שומן. תרופות שישפיעו על מסלול Sirt1 בתאי שומן עשויות, לכן, לעכב, לא רק הזדקנות אלא גם הופעה של מחלות שונות.

תהליך חשוב נוסף המושפע מ-Sirt1 הוא דלקת, המעורבת בכמה מחלות כגון סרטן, דלקת מפרקים, אסטמה, מחלות לב ומחלות ניווניות של מערכת העצבים. מחקר שערכו בזמן האחרון מרטין ו’ מיו ועמיתיו באוניברסיטת וירג’יניה הראה ש-Sirt1 מעכב את NF-κB, תצמיד חלבונים המעורר את התגובה הדלקתית. רסוורטרול, התרכובת שמפעילה את Sirt1, משפיעה באופן דומה. ממצא זה מעודד במיוחד משום שבתחום פיתוח התרופות נערך חיפוש ער אחר מולקולה שתעכב את NF- κB, ומשום שהשפעה ידועה אחרת של הגבלת קלוריות היא דיכוי דלקתיות-יתר.

אם SIR2 הוא אכן בקר-העל של מערכת ויסות הזדקנות המופעלת על ידי מצבי עקה, ייתכן שהוא עובד כמעין מנצח על תזמורת הכוללת רשת תקשורת הורמונלית, חלבוני בקרה תוך תאיים וגנים אחרים הקשורים לאריכות ימים. אחת התגליות המעניינות בשנים האחרונות היא ש-Sirt1 מווסת את ייצור אינסולין ואת ייצור גורם הגדילה דמוי אינסולין מספר 1 (IGF-1), וששני חומרי האיתות רבי העוצמה האלה מווסתים בתורם את ייצור Sirt1 כחלק ממנגנון משוב מורכב. הקשר בין Sirt1, IGF-1 ואינסולין מעניין כי הוא מסביר איך פעילות Sirt1 ברקמה אחת יכולה להשפיע על תאים אחרים בגוף. יתר על כן, ידוע שרמת אינסולין ו-IGF-1 בדם משפיעה על תוחלת החיים במגוון יצורים כגון תולעים, זבובים, עכברים ואולי אף בני אדם.

ממגננה לקדמה

עשרות אלפי שנים ניסתה האנושות להאט את ההזדקנות ללא הצלחה, ולכן יהיו מי שיתקשו להאמין שאפשר לבקר את תהליך ההזדקנות בעזרת קומץ גנים. אולם ידוע לנו שאפשר לעכב הזדקנות ביונקים בעזרת שינוי תזונתי פשוט, כלומר הגבלת קלוריות, והראינו שסירטואינים מבקרים מסלולים מולקולריים רבים המושפעים באמצעות הגבלת קלוריות. מבלי להבין למעשה, את הסיבות המדויקות, ואולי אף הרבות, להזדקנות, הצלחנו לעכב הזדקנות במגוון בעלי חיים באמצעות השפעה על מספר קטן של חלבונים שהשפיעו, בתורם, על בריאות האורגניזם.

אנו גם יודעים שהגנים השייכים למשפחת SIR2 התפתחו לפני זמן רב, משום שכיום אפשר למצוא אותם במגוון יצורים החל משמרים, טפיל הליישמניה ותולעים עגולות וכלה בזבובים ובני אדם. סירטואינים מכתיבים את תוחלת החיים בכל היצורים האלו מלבד האדם, שבו הדבר עדיין לא נבדק. עובדה זו לבדה משכנעת אותנו שסירטואינים אנושיים הם כנראה המפתח לבריאות ולאריכות ימים גם בבני אדם.

מעבדות המחקר של שנינו מבצעות כעת בעכברים מחקרים מבוקרים היטב שילמדו אותנו בקרוב האם הגן SIRT1 מבקר את הבריאות ואת תוחלת החיים ביונקים. אך יעברו עשורים רבים בטרם נדע בביטחון איך משפיעים סירטואינים על אריכות ימים באדם. לכן אלו מאתנו המקווים לבלוע כדור ולחיות עד גיל 130, נולדו מעט מוקדם מדי. למרות זאת, אולי נזכה לראות תרופות המשפיעות על אנזימי הסירטואינים לצורך טיפול במחלות כמו אלצהיימר, סרטן, סוכרת ומחלות לב. למעשה, כמה תרופות כאלו לטיפול בסוכרת, הרפס ומחלות ניווניות של מערכת העצבים נמצאות כעת בשלבי המבדקים הקליניים.

לטווח הרחוק יותר, אנחנו צופים שפענוח סודותיהם של גנים של אריכות ימים יאפשר לחברה להתקדם אל מעבר לטיפול במחלות זקנה ולמנוע את התפתחותן מלכתחילה. קשה אולי לדמיין איך ייראו החיים שבהם בני תשעים ירגישו צעירים ובריאים יחסית לגילם, ויש מי שיתהו אם כדאי בכלל להאריך את תוחלת החיים האנושית. אבל בתחילת המאה ה-20 תוחלת החיים הייתה בסביבות 45 שנה. היא עלתה לכ-75 שנה תודות לגילוי האנטיביוטיקה ולשיפור בריאות הציבור שמאפשרים לאנשים להחלים ממחלות מידבקות או להימנע מהן לחלוטין. החברה הסתגלה לשינוי הדרמתי הזה בתוחלת החיים, ואין הרבה אנשים שהיו רוצים לחזור אל החיים נטולי הקדמה. אין ספק שדורות העתיד שיהיו מורגלים לחיות מעבר ל-100 שנים יסתכלו על ניסיונותינו הנוכחיים לשפר את הבריאות כעל שרידים של עידן שחלף.

סקירה כללית/לדחות את הקץ

גנים השולטים ביכולתו של האורגניזם לשרוד בעת מצוקה גורמים לשינויים בגוף ההופכים אותו לזמן-מה, דרוך במיוחד להישרדות. תגובה זו למצבי עקה המופעלת לאורך זמן מאריכה את תוחלת החיים ומעכבת התפתחות מחלות במגוון יצורים.

סירטואינים הם משפחה של גנים המועמדים להיות בקרי-על של מנגנון הישרדות זה.

אם נבין איך הם גורמים לבריאות ולאריכות ימים, נוכל לפתח תרופות למחלות ובסופו של דבר לחיות חיים ארוכים ובריאים יותר.

SIR2 ומצבי עקה בשמרים

מצבי עקה מתונים מאריכים את חיי השמרים בכ-30% באמצעות הגברת פעילות האנזים Sir2. גורמי עקה יכולים להגביר את פעילות Sir2 דרך שני מסלולים נפרדים (המפורטים למטה), הגורמים בסופו של דבר להשתקת מעכב של Sir2. עקב כך, עודף חלבוני Sir2 מופעלים מבטל חוסר יציבות גנומי שאלמלא כן היה גורם למותו של תא השמרים אחרי כ-20 חלוקות תא.

מחסור במזון ומצבי עקה אחרים, כמו רמות חנקן נמוכות או עודף מלח או חום, מפעילים את הגן PNC1 בשמרים. הגן מקודד חלבון תאי שמקטין את רמת הניקוטינאמיד, שהוא חומר המעכב את Sir2.
הגבלת קלוריות גורמת גם למיטוכונדריה בתא לעבור ממצב של תסיסה למצב מייצר אנרגיה המוכר כנשימה. בנשימה, NADH הופך ל-NAD. NADH הוא מעכב של Sir2, ואילו NAD מפעיל את האנזים.

Sir2 מסיר תגיות אצטיל מחלבוני ההיסטונים האורזים את הדנ”א, וגורם בכך לאריזה הדוקה יותר. האנזים מסיר את קבוצות האצטיל מאזור מסוים בדנ”א הנוטה לייצר טבעות של חומר גנטי עודף הניתקות מהגנום כשהתא משכפל את הדנ”א שלו לקראת חלוקת התא.

תאי שמרים מתרבים באמצעות חלוקה. כל תא נחלק לתא אם ולתא בת. אחרי כמה חלוקות, תא האם מתחיל לצבור טבעות דנ”א עודפות. אחרי כ-20 חלוקות, התא ניזוק מהצטברות הדנ”א ומת.

פעילות מוגברת של Sir2 מגינה על תאי השמרים מפני יצירת טבעות עודפות בכך ש-Sir2 גורם לאזור הפגיע בגנום להיארז בצורה הדוקה יותר. זה מאפשר לשמרים להישאר צעירים ולהמשיך ולהתחלק זמן רב יותר.

מסלולים גנטיים המאריכים את תוחלת החיים

מדענים החוקרים אריכות ימים זיהו מגוון גנים שיכולים להשפיע על תוחלת החיים ביצורים שונים. כמו SIR2 וקרובי המשפחה הגנטיים שלו (הסירטואינים), מקצת הגנים שזוהו מאריכים חיים כשמספר העותקים של הגן עולה, או כשעולה פעילות החלבון המקודד על ידי הגן. ואולם לגנים רבים יש השפעה שלילית על תוחלת החיים, ולכן דווקא ירידה בפעילותם גורמת לאריכות ימים.

בתולעים למשל, הגן המקודד קולטנים תאיים לאינסולין ולגורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1) מכונה daf-2. דיכוי פעילותו של הגן daf-2 בתולעים בוגרות מפריע לפעילות אינסולין ו-IGF-1 ומאריך את חיי האורגניזם עד כדי 100%. דיכוי של גנים אחרים הקשורים לגדילה, או הפרעה למסלולים המולקולריים שהם מפעילים – גם היא מעודדת אריכות ימים.

חלק מהגנים הרשומים מטה, או החלבונים שלהם, מבקרים את הסירטואינים או מבוקרים על ידם עקב הגבלת קלוריות. כלומר, אפשר שהם חלק מרשת בקרת-על השולטת על תהליך ההזדקנות. המחברים משערים ש-SIR2 וחלבונים הדומים לו מתזמרים רשת זו.

סירטואינים בתא

האנזים Sirt1 הוא הסירטואין המאופיין ביותר, אך הוא לא היחיד המצוי ביונקים. גנים מקבילים ל-SIRT1 מייצרים אנזימים דומים הפועלים במגוון אתרים בתא. Sirt1 פועל הן בגרעין והן בציטופלזמה באמצעות הסרה של קבוצות אצטיל מחלבונים אחרים, ולפיכך משנה את פעילותם. רבים מחלבוני המטרה שלו הם גורמי שעתוק המפעילים ישירות גנים או המפעילים חלבונים המבקרים גורמי שעתוק. Sirt1 מבקר בצורה זו מגוון רחב של פעילויות תאיות חיוניות.

מדענים רק מתחילים להבין את התפקידים שממלאים סירטואינים אחרים ולקבוע האם גם הם משפיעים על אריכות ימים. לדוגמה, ידוע כי Sirt2 משפיע על טובולין, מרכיב של השלד התוך תאי, וייתכן שהוא משפיע על חלוקת התא. Sirt3 פעיל במיטוכונדריה, האברונים בתא האחראים לייצור אנרגיה, ונראה שהוא משתתף בוויסות חום הגוף. תפקידם של Sirt4 ושל Sirt5 אינו ידוע. מוטציות בגן המקודד ל-Sirt6 קשורות להזדקנות מוקדמת.

כמה מחלבוני המטרה של SIRT1

FoxO1, FoxO3 ו-FoxO4: גורמי שעתוק לגנים המעורבים במנגנוני ההגנה התאיים ובחילוף חומרים של גלוקוזה.
היסטונים H3, H4 ו-H1: אורזים את הדנ”א בכרומוזומים.
Ku70: גורם שעתוק המאיץ תיקון דנ”א והישרדות תאים.
MyoD: גורם שעתוק המקדם התפתחות שרירים ותיקון רקמות.
NCoR: חלבון בקרה המשפיע על גנים רבים ובכללם כאלו המעורבים בחילוף חומרים של שומן, בדלקת ובתפקוד חלבוני בקרה אחרים כמו PGC-1α.
NF-κB: גורם שעתוק המבקר דלקת, והישרדות וגדילה של תאים.
P300: חלבון בקרה המוסיף קבוצות אצטיל להיסטונים.
P53: גורם שיעתוק הגורם להתאבדות תאים מתוכנתת בתאים שנפגעו.
PGC-1α: חלבון בקרה של נשימה תאית, וכנראה ממלא תפקיד בהתפתחות שרירים.

על המחברים

דייויד א’ סינקלייר (Sinclair) ולני גארנט (Guarente) החלו לעבוד ביחד כדי לזהות גנים המבקרים אריכות ימים ואת מנגנון הפעולה שלהם ב-1995, כשסינקלייר החל בהשתלמות הפוסט-דוקטורט שלו במעבדתו של גארנט במכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT). כיום סינקלייר מנהל את המעבדות על שם פול פ’ גלן לחקר המנגנונים הביולוגיים של הזדקנות בבית הספר לרפואה בהרווארד, וחוקר במכון ברוד בקיימברידג’ שבמסצ’וסטס. גארנט, פרופסור לביולוגיה המחזיק בקתדרה על שם נובארטיס, הוא חבר סגל MIT זה 25 שנים. מעבדתו הייתה הראשונה שגילתה שהגן SIR2 מבקר את תוחלת החיים בשמרים ושהאנזים שהוא מקודד אחראי להשפעה המיטיבה על הגבלת קלוריות באורגניזם זה. כיום שני המחברים חוקרים את SIRT1, הגן המקביל ל-SIR2 ביונקים. החברה שהקים סינקלייר, Sirtis, וזו שהקים גארנט, Elixir, מפתחות מולקולות המפעילות סירטואינים לשימוש תרופתי.

ועוד בנושא

Ageless Quest: One Scientist’s
Search for Genes That Prolong
Youth. Lenny Guarente. Cold
Spring Harbor Laboratory Press,
2002.

The Secrets of Aging. Sophie
L. Rovner in Chemical &
Engineering News, Vol. 82,
No. 34, pages 30–35;
August 23, 2004. http://pubs.acs.org/cen/
coverstory/8234/8234aging.html

Calorie Restriction, Sirt1 and Metabolism: Understanding Longevity. Laura Bordone and Leonard Guarente in Nature Reviews Molecular and Cell Biology, Vol. 6, pages 298–305; April 2005.

Toward a Unified Theory of Caloric Restriction and Longevity Regulation. David A. Sinclair in Mechanisms of Ageing and Development, Vol. 126, No. 9, pages 987–1002; September 2005.